[发明专利]一种磷酸肌酸二钠盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种磷酸肌酸二钠盐的合成方法。

背景技术

磷酸肌酸(CP)是一种含有高能磷酸键的高能化合物，在动物肌肉细胞中大量存在，不但是从事时间短、强度大运动的重要能源，还是人体启动、加速和适应环境条件迅速改变的应急能源。同时它还具有保护骨骼肌和心肌免受大强度训练和比赛的紧张状态下造成的细胞内损害，提高训练后肌肉的恢复等一系列生理、生化功能。外源性磷酸肌酸在医学领域中也被广泛使用。心脏内、外科临床应用中把磷酸肌酸当做一种心肌保护剂，适用于心肌缺血、肥厚、心肌梗塞及心衰的辅助治疗，亦可用作各种心脏手术。由于外源性磷酸肌酸没有列为兴奋剂的范畴，近年来还被广泛应用于体育运动。

目前外源性磷酸肌酸的制备方法有合成法、生物提取法和酶法。生物合成的酶法如IT1044765的专利报道，该法具有反应条件温和、反应速率快和专一性强等特点。但酶反应的最适条件不易控制，且反应结束除去酶蛋白比较困难。生物提取法主要以肌肉组织为原料，因肌肉组织中磷酸肌酸相对含量偏低，故成本高。

用合成法制备磷酸肌酸是目前获得外源性磷酸肌酸的一个主要途径。US3632603中报道的合成方法以肌酐为原料合成磷酸肌酸，但需用大量的三氯氧磷试剂。三氯氧磷污染环境且所需设备要求较高，不利于大规模生产。US3036087以亚磷酸二苄酯及甲基异硫脲为原料经多步反应合成磷酸肌酸，但此法合成路线太长，且反应中使用了氧化汞等毒性试剂，故在实际生产中安全防护要求高。另还有方法以肌酸为原料合成磷酸肌酸[哈尔滨理工大学学报，2004，9(4)，124]，但该法收率低，且合成中使用了钡盐，给产品的纯化带来一定难度。

发明内容

本发明的目的是提供一种产品收率高、生产条件容易实现、成本低、可操作性强、且对环境造成污染少的磷酸肌酸二钠盐的合成方法。

本发明是这样实现的：

(1)将肌酸与C_1-4烷基醇反应生成相应的肌酸酯，或将肌酸与等摩尔量的四级铵碱反应生成肌酸铵盐；

(2)将所述第(1)步制得的肌酸酯或肌酸四级铵盐与1-5倍摩尔量的亚磷酸二苄酯和四氯化碳反应，生成相应的N-二苄氧磷酰基肌酸酯或N-二苄氧磷酰基肌酸；

(3)将所述第(2)步制得的N-二苄氧磷酰基肌酸酯或N-二苄氧磷酰基肌酸以碱水解或中和得如式I所示的N-二苄氧磷酰基肌酸钠；

(4)将所述第(3)步制得的N-二苄氧磷酰基肌酸钠进行氢解脱除苄基得如式II所示的磷酸肌酸钠盐；

本发明所提供的技术方案可用以下更为详细的工艺步骤实现：

(1)将肌酸与C_1-4烷基醇在酸性物质存在下缩合生成相应的肌酸酯，所述酸性物质可以为路易斯酸、盐酸、硫酸、或对甲苯磺酸；或将肌酸与等摩尔量四级铵碱在水中反应，蒸去水后得肌酸四级铵盐；

(2)将第(1)步制得的肌酸酯或肌酸四级铵盐，以二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、或乙酸乙酯作反应溶媒，在相转移催化剂和碱性物质存在下与1～5倍摩尔量的四氯化碳和亚磷酸二苄酯反应，生成相应的N-二苄氧磷酰基肌酸酯或N-二苄氧磷酰基肌酸。

(3)将第(2)步制得的N-二苄氧磷酰基肌酸酯或N-二苄氧磷酰基肌酸以氢氧化钠、碳酸钠水解或中和得如式I所示的N-二苄氧磷酰基肌酸钠。

(4)将第(3)步制得的N-二苄氧磷酰基肌酸钠以钯-碳为催化剂，常压下进行氢解脱除苄基得如式II所示的磷酸肌酸二钠盐。

工艺步骤中所使用溶剂为一般市售级别，无需特殊处理。

本发明的积极效果是：技术方案中先将肌酸制备成肌酸酯或肌酸铵盐，增加肌酸在后续反应的溶剂中的溶解性，克服了以往工艺中因肌酸在反应溶剂中溶解性差而不得不升高反应温度，使副产物增多的问题；本发明以亚磷酸二苄酯作为磷酰化试剂，避免了毒性和刺激性较大的三氯氧磷的使用，反应中不使用氧化汞等毒性试剂，减少了对环境造成的污染；反应过程简单、成本低、产率高。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步详细说明。

实施例1：

(1)甲醇400mL在冰盐浴中冷至-10℃，滴加氯化亚砜37mL，控制滴速使内温不高于-5℃。滴完后加入无水肌酸(0.381mol)，升温至25℃，继续搅拌待其溶解完后，继续搅拌30分钟。向反应液中缓慢加入乙醚2600mL，0℃再搅拌1h后抽滤，得肌酸甲酯盐酸盐，收率80.8％。