[发明专利]苯胺喹唑啉衍生物、其制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体地说，本发明涉及一种苯胺喹唑啉衍生物、其制备方法及其用途。

背景技术

肿瘤是一种严重危害身体健康的疾病，在各种疾病中，恶性肿瘤的死亡率高居第二位，仅次于心脑血管病。自20世纪70年代以后，恶性肿瘤发病人数以每年3％至5％的速度递增。据统计，全世界每年死于恶性肿瘤的病人超过600万，每年有近600万人发生肿瘤。因此，寻找高效、低毒、廉价的抗癌药物成为世界范围内医药工作者的研究热点。

蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)在细胞信号传导过程中发挥了重要作用，其参与一系列细胞功能过程，如细胞生长、分化、凋亡，其家族成员包括HER1(EGFR/erbB1)、HER2(neu/erbB2)、HER3(erbB3)和HER4(erbB4)。这些受体及其配体在大部分恶性肿瘤中都有异常表达，可以达到60％。过度表达的受体及其配体之间的同种或异种聚合可以活化酪氨酸激酶，从而传递给细胞错误的酪氨酸激酶磷酸化信号，产生异常的有丝分裂，引起失控的细胞增殖。因此，表皮细胞生长因子受体家族的酪氨酸激酶作为新的抗肿瘤靶点而备受关注。

近年来，表皮细胞生长因子的酪氨酸激酶抑制剂发展较为迅速。在临床试验中，一些小分子抑制剂在体内也表现出良好的抗肿瘤活性。其中，Iressa(如下述化学式表示)是由阿斯利康公司开发研制的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其已于2003年在日本上市并用于治疗非小细胞肺癌。

在对Iressa的进一步研究中发现，苯胺喹唑啉结构是Iressa具有良好生物活性的关键，而且很多合成的苯胺喹唑啉衍生物都具有类似的生物活性。另外，水溶性也很重要，药物具有水溶性，在体液中才能易于转运，这样才能表现出生物活性。完全不溶于水的药物是不容易表现出生物活性的，且毒性会变大。

有关Iressa和相关的苯胺喹唑啉衍生物的生物活性的报道公开在下列文献中：

1.Fortunato C，Giampaolo T.A novel approach in the treatment of cancer：targeting the epidermal growth factor receptor[J].Clinical Cancer Research，2001，10(7)：2958-2970；

2.Fortunato C，Rosa C，Roberto B；et al.Antitumor effect and potentiation ofcytotoxic drugs activity in human cancer cells by ZD-1839(Iressa)，an epidermalgrowth factor receptor-selective tyrosine kinase inhibitor[J].Clinical CancerResearch，2000，(6)：2053-2063；

3.Rewcastle GW，Denny WA，Bridges AJ；et al.Tyrosine kinase inhibitors.5.synthesis and structure-activity relationships for 4-[(phenylmethyl)amino]-and4-(phenylamino)quinazolines as potent adenosine 5′-triphosphate binding siteinhibitors of the tyrosine kinase domain of the epidermal growth factor receptor[J].J Med Chem，1995，38(18)：3482-3487；

4.Bridges AJ，Zhou H，Cody DR；et al.Tyrosine kinase inhibitors.8.anunusually steep structure-activity relationship for analogues of4-(3-Bromoanilino)-6，7-dimethoxyquinazoline(PD 153035)，a potent inhibitor ofthe epidermal growth factor receptor[J].J Med Chem，1996，39(1)：267-276；