[发明专利]5－三氟甲基－1－茚酮的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种新的5-三氟甲基-1-茚酮合成方法。

背景技术：

5-三氟甲基-1-茚酮及相关衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。 目前该类化合物的合成主要有以下三种方法：

方法A是以间溴三氟甲基苯为原料，通过Sonogashira coupling反应得到 炔中间体，再在铑催化下高温高压反应得到相应的产物(Takeuchi，Ryo；Yasue， Hiroyuki；J.Org.Chem.1993，5386-5392)。该方法的缺点是两步都用到贵金 属催化剂，原料价格昂贵，无法规模化生产。

文献合成方法A的路线：

文献合成方法B的路线：

方法B是以2-氯—5—三氟甲基苯乙烯为原料，通过金属钯催化剂催化得到 (Wu，Xiongyu；Ni lsson，Peter；Larhed，Mats；J.Org.Chem.；2005，346- 349)。该方法的不足之处是收率低，同时原料也要通过多步合成，且所用钯催化 剂结构复杂价格昂贵，无法规模化生产。

方法C由2—溴—4—三氟甲基苯腈出发经两步还原，氯代，取代，水解， 脱羧，环化得到相应的产物(US2005/261310)，其缺点是步骤长(共七步)，总 收率极低。

文献合成方法C的路线：

综上所述，目前既知的5-三氟甲基-1-茚酮合成方法存在合成路线相对较 长，使用昂贵的催化剂或原料，反应条件较为苛刻，成本高等缺点，不易放大， 更不适合规模化生产。

发明内容：

本发明的目的是：开发一种合成5-三氟甲基-1-茚酮的较为简便和易于放大 的工艺。解决目前合成方法中存在的合成路线相对较长，使用昂贵的催化剂或原 料，反应条件较为苛刻，成本高等技术问题。

本发明的技术方案：

本发明以工业化可得的间三氟甲基苯甲醛为原料，通过诺文格尔 (Knoevenagel)缩合反应得到间三氟甲基肉桂酸，加氢后得到间三氟甲基苯丙 酸，其特征是：间三氟甲基苯丙酸直接经过分子内傅克酰基化反应得到5-三氟甲 基-1-茚酮。反应式如下：

上述工艺中，第一步参加反应的有机试剂为丙二酸，催化剂为吡啶或哌啶中 的一种，反应温度为100℃回流；第二步催化剂为钯碳、氢氧化钯/碳中的一种， 反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种，反应温度为室温，压力 为40psi；第三步反应是在反应温度为-20℃到90℃条件下，用三氟甲磺酸关环， 最后生成5-三氟甲基-1-茚酮。

本发明的有益效果：

本发明解决了目前合成方法中存在的原料不易得到，合成路线相对较长，使 用昂贵的催化剂或原料，反应条件较为苛刻，成本高，不易放大等缺点。

本合成方法本发明以工业化可得的间三氟甲基苯甲醛为原料，通过 Knoevenagel缩合反应得到间三氟甲基肉桂酸，加氢后得到间三氟甲基苯丙酸， 再直接经过分子内傅克酰基化反应得到5-三氟甲基-1-茚酮。工艺选择合理， 原料简单易得，收率高，易于放大，可以实现5-三氟甲基-1-茚酮规模化的生产。

具体实施方式：

实施例1

1.间三氟甲基肉桂酸的合成

向装有搅拌子的500毫升三颈瓶中依次加入间三氟甲基苯甲醛(50克， 0.287mol)，丙二酸(44.6克，0.429mol)，15.4毫升吡啶，0.72毫升哌啶， 开动搅拌，加热到100℃回流反应3-4个小时。停止搅拌，趁热缓慢倒入300毫 升冰水中，向其中缓慢加入10％的盐酸直至固体完全析出，抽滤，水洗固体，真 空干燥后得白色固体产物60克，产率96.7％。其不需纯化，直接用于下步反应。 2.间三氟甲基苯丙酸的合成