[发明专利]一种表皮生长因子眼用脂质纳米载体原位凝胶制剂有效

专利信息
申请号: 200710040729.1 申请日: 2007-05-16
公开(公告)号: CN101057966A 公开(公告)日: 2007-10-24
发明(设计)人: 甘勇;甘莉;韩顺 申请(专利权)人: 中国科学院上海药物研究所
主分类号: A61K38/18 分类号: A61K38/18;A61K9/127;A61K9/00;A61K47/44;A61P27/02
代理公司: 上海开祺知识产权代理有限公司 代理人: 费开逵
地址: 201203上海市浦东*** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 一种 表皮 生长因子 眼用脂质 纳米 载体 原位 凝胶 制剂
【说明书】:

技术领域

本发明涉及一种凝胶制剂,更具体的说涉及一种含有人表皮生长因子(hEGF)的眼用脂质纳米载体原位凝胶制剂。

背景技术

表皮生长因子是一种含有53个氨基酸的重要的生物多肽生长因子(Cohem,et al.,J.Biol.Chem.248,7669-7672,1973),其具有促有丝分裂和促非有丝分裂两重活性,能刺激外胚层、中胚层和内胚层细胞增殖分化,促进组织生长、发育和成熟。EGF是哺乳动物眼中最强的细胞因子之一,在伤口愈合中能刺激角膜上皮细胞增殖、趋化和移行,因此治疗各种原因引起的角膜上皮缺损和角膜病变、轻中度干眼症、角膜擦伤、轻中度化学烧伤、角膜手术及术后愈合不良、角膜溃疡和大疱性角膜炎等。

表皮生长因子易溶于水,也能溶于有机溶剂,但其在水溶液中不稳定,容易发生降解反应而失去活性,因此表皮生长因子水溶液必须在低温条件下保存。目前,市售表皮生长因子滴眼液必须在4℃低温保存,尽管如此,其稳定性也只能维持约2个月,因此需要开发出表皮生长因子滴眼液的新剂型,以提高其稳定性和治疗作用。

中国专利CN1289619报道了一种表皮生长因子滴眼液的制备方法,该制剂将表皮生长因子及相关辅料制成水溶液,然后制成冻干粉再将其注入溶媒中,虽然在制备过程中保持了EGF的活性,但仍然无法避免其在水性溶媒中缓慢降解失去活性。欧洲专利EP0267015报道了表皮生长因子在纤维素类聚合物水溶液制剂中能够较稳定地存在,但在常温下仍不免降解失去活性。美国专利UP4944948报道了一种EGF脂质体凝胶制剂,能够达到缓释目的,但水溶性的EGF容易发生渗漏,从而影响包封率和药物稳定性。中国专利CN1362883和欧洲专利EP0312208分别报道了几种表皮生长因子的普通凝胶制剂,但是普通凝胶剂存在如下缺陷:①体外黏度较大,流动性不好,临床用药不方便;②制备过程中容易产生大量的气泡,工业生产和灌装不便;③不具有假塑性变形性,药物不易在角膜和结膜表面靠眨眼动作涂布均匀。

脂质纳米载体作为眼科药物载体具有物理稳定性高、药物泄露少、具有缓释性和靶向性、可以灭菌等优点,且衍生的原位凝胶剂克服了传统滴眼剂眼内滞留时间短和普通凝胶剂用药不便的问题,因此脂质纳米载体原位凝胶是研制新型EGF眼用制剂的一个方向。乳化剂是脂质纳米载体处方中一个必需成份,不同的乳化剂制备的脂质纳米载体粒径、生物相容性等均不同;增稠剂是形成原位凝胶的一个必需成分,增稠剂的种类及用量会导致原位凝胶的形成机理及其性质有所不同,因此选择合适的乳化剂和增稠剂是研制表皮生长因子脂质纳米载体原位凝胶的关键之一。

发明内容

本发明目的在于提供一种表皮生长因子脂质纳米载体原位凝胶制剂,使其能适用于眼部敏感部位,并能达到延缓药物的消除,提高眼部滞留时间和局部生物利用度。

为达到上述发明目的,本发明采用如下技术方案:

本发明的人表皮生长因子的眼用脂质纳米载体原位凝胶制剂,其组成为(以1000ml脂质纳米载体原位凝胶制剂中的含量计):

表皮生长因子    0.1~50mg;

脂质材料        3~15g;

乳化剂          1~100g;

增稠剂          0~500g;

等渗调节剂      加至渗透压为0.280~0.310mOsmol/kg;

抑菌剂          0.0~0.5g;

pH调节剂        加至pH为6.0~8.0;

纯化水          加至1000ml。

所述的脂质材料包括:三酰甘油类,如三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二十二酸单、双、三甘油酯混合物、链长在C8-C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯;脂肪酸类,如硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸;固醇类,如:胆固醇;天然植物油,如大豆油、蓖麻油、红花油、橄榄油;维生素类,如维生素E、维生素A、维生素酯类中的一种或其混合物。

所述的乳化剂包括:磷脂类,如卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂;聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类,如泊洛沙姆;脂肪酸山梨坦类(Span类);聚山梨酯类,如Tween60、Tween80;聚氧乙烯脂肪酸酯类;聚氧乙烯脂肪醇醚类中的一种或其混合物。其中乳化剂优选卵磷脂。

所述的增稠剂可采用结冷胶、海藻酸钠、瓜儿胶、果胶质、玻璃酸钠、卡波姆(Carbopol)、羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)中的一种或几种。

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