[发明专利]南蛇藤素的碱金属盐化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及南蛇藤素碱金属盐化合物及其制备方法。

背景技术

南蛇藤素(Celastrol)，又名雷公藤红素，是存在于卫矛科植物雷公藤、南蛇藤等中的抗癌活性成分。文献1：Pristimerin.Spectroscopic properties ofthe dienone-phenol-type rearrangement products and other derivatives[KojiNakanishi，Yoshikazu Takahashi，et al.J.Org.Chem.，1965(30)，1729]中提到，早于1960年，即已发现该类化合物具有抗肿瘤活性，最近的文献2：Celastrol，a Triterpene Extracted from the Chinese Thunder of God Vine Is aPotent Proteasome Inhibitor and Suppresses Human Prostate Cancer Growthin Nude Mice [Huanjie Yang，Di Chen，et al.Cancer Research，2006(66)，4758]证实：南蛇藤素通过抑制蛋白酶体活性进而诱发癌细胞凋亡，是有效的蛋白酶体抑制剂，南蛇藤素显著抑制了裸鼠身上前列腺癌的增生。因此，在癌症的预防和治疗方面，南蛇藤素是具有巨大开发潜力的天然蛋白酶体抑制剂。

文献1的研究表明南蛇藤素分子结构中的α-羟基甲基醌结构对酸很敏感，经酸处理可发生包括开环、重排等多种变化，提示经口服给药时，酸性的胃酸会破坏部分南蛇藤素，致使药效降低。因此注射给药是一个合适的方法，正如文献2的腹腔注射用药方法，验证了南蛇藤素的抗肿瘤功效，同时未见明显的毒副作用。

南蛇藤素的分子结构属于三萜类，为脂溶性成分，在水中不能溶解，难以制备以水为溶剂的注射剂。文献2采用以下的组合作为溶剂：10％二甲基亚砜，70％Cremophor和乙醇3∶1的混合物，20％磷酸盐缓冲液。该溶剂不能用于人体，仅能用于动物研究之中。

制备水溶性的盐是一种增加有机酸在水中溶解度的常规方法，但是南蛇藤素属于三萜类脂溶性化合物，结构中的羧基酸性弱，位阻大；同时结构中的羰基α位的羟基，处于共轭不饱和酮体系中，非常活泼，不仅对酸敏感，对碱也很不稳定，普通的酸碱中和反应无法制得南蛇藤素的盐。因此需要一种寻找特别的方法来制备水溶性盐。

本发明揭示一种方法，成功制得了水溶性南蛇藤素碱金属盐。室温下，这些盐在去离子水和生理盐水中的溶解度大于50mg/ml，在水溶液中6小时稳定，适合采用无菌溶媒结晶或冷冻干燥法制造粉针剂的，临用前加注射用水或生理盐水注射液或葡萄糖注射液溶解后静脉注射。在中国专利申请200710039694.X中公开了一种南蛇藤素葡甲胺盐，具有良好的水溶性。但是与本发明揭示的钠盐和钾盐相比，后者引湿性小，方便储存。

发明内容

本发明的目的为提供一种南蛇藤素碱金属盐化合物，该化合物具有良好稳定性和水溶性，用于制造粉针剂。

本发明的另一目的是提供该南蛇藤素碱金属盐化合物的制备方法。

本发明涉及水溶性南蛇藤素碱金属盐化合物，其特征在于如下结构式(I)所表示的化合物，其中M⁺为Na⁺或K⁺。

本发明也涉及上述化合物(I)在药学上的剂型，其特征在于：所述的化合物可以制成药学上的各种剂型，包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂和搽剂。特别适合用于制造供注射用粉针剂。

本发明公开的南蛇藤素碱金属盐的制备方法，包括如下步骤：

(1)南蛇藤素用与水相混溶的有机溶剂溶解后和碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液混合均匀，室温搅拌下反应2～4小时；40℃以下减压浓缩或冷冻干燥除去溶剂，得粗品。

(2)步骤(1)所得粗品中加入无水乙醇或异丙醇使溶解，过滤，滤液中滴加乙酸乙酯至混浊，0～5℃冷藏，析出沉淀，滤出，40℃以下减压干燥，即得产品；

或者，步骤(1)所得粗品中加入无水乙醇使溶解，过滤，滤液于40℃以下减压蒸干，得产品。

上述制备方法中，溶解南蛇藤素的与水混溶的有机溶剂从丙酮，甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃中选择，优选乙醇。

上述制备方法中，南蛇藤素与碳酸氢钠或碳酸氢钾的的摩尔比为1∶1到1∶1.1，优选1∶1.05。