[发明专利]4－(4－氟苯基)－6－异丙基－2－(N－甲基－N－甲磺酰氨基)嘧啶－5－甲醛的制备方法

权利要求书

1.一种瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N -甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(1)异丁酰乙腈与4-氟苯甲醛和脲在硫酸和金属盐存在下反应，生成式2 的二氢嘧啶酮化合物；

(2)氧化式2的二氢嘧啶酮化合物，生成具有式3的羟基嘧啶化合物；

(3)式3的羟基嘧啶化合物与有机磺酰卤或有机磺酸酐反应，再将生成的 反应产物卤代或磺酰氧基嘧啶化合物与N-甲基-N-甲磺酰胺反应，生成式4的 2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物；

(4)式4的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物与还原剂反应，生 成具有式1的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基) 嘧啶化合物；所述式4嘧啶化合物与还原剂反应是在有机溶剂中，滴加还原剂溶 液，滴加后继续反应，反应温度为-20℃-150℃。

2.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙 基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制备方法，其特征在于 步骤(1)异丁酰乙腈与金属盐的用量比为1∶0.001-5；异丁酰乙腈与4-氟苯甲 醛的用量比为1∶0.5-10，；异丁酰乙腈与脲的用量比为1∶0.5-10；反应在溶剂 中或不用溶剂进行，使用的溶剂选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、 异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、乙醚、异丙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙腈、 丙腈、丁腈、异丁腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲 苯、氯苯、硝基苯，溶剂可单独或组合地使用；每1摩尔异丁酰乙腈，使用的溶 剂量为0.1-10升；反应在或不在惰性气体中进行；反应温度-10℃-200℃。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)的异丁酰乙腈与硫 酸的用量比为0.1-1摩尔；异丁酰乙腈与金属盐的用量比为1∶0.01-0.1；异丁 酰乙腈与脲的用量比为1∶1.5-3；反应在溶剂中或不用溶剂进行，使用的溶剂 选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙基醇、正丁醇、二异丙基醚、四氢呋喃、二甲氧 基乙烷、乙腈、丁腈、异丁腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯或氯 苯；使用的溶剂量为0.3-2升；反应温度30℃-100℃。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(1)使用的溶剂选自甲 醇、乙醇或异丙基醇。

5.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙 基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制备方法，其特征在于 步骤(2)氧化中，式2的二氢嘧啶酮化合物与硝酸的用量比为1∶1-20；硝酸 的浓度为40-80％；氧化可以在溶剂中或不用溶剂进行，溶剂选自乙酸、丙酸或 丁酸，溶剂可单独或组合使用；每1g二氢嘧啶酮化合物，使用的溶剂量为0.1-7 升；氧化可在或不在惰性气体中进行，氧化温度为-10℃-100℃；反应中可加入 或不加入引发剂亚硝酸钠。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤(2)氧化中，式2的二 氢嘧啶酮化合物与硝酸的用量比为1∶3-15；硝酸的浓度为50-70％；每1g二氢 嘧啶酮化合物，使用的溶剂量为0.5-3升；氧化温度为-5℃-50℃

7.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙 基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制备方法，其特征在于 步骤(3)的有机磺酰卤为R’SO₂X，其中X为：氟、氯、溴或碘；有机磺酸 酐为(R’SO₂)₂O，其中R’为烃基或带有一个或多个取代基的烃基，所述取代 基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤(3)的有机磺酸酐为(R’ SO₂)₂O，其中R’为含有1-6个碳原子的烷基。