[发明专利]4－(4－氟苯基)－6－异丙基－2－(N－甲基－N－甲磺酰氨基)嘧啶－5－甲醛的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化合物制备方法，具体涉及降血脂药瑞舒伐他汀钙的中间体 4—(4—氟苯基)—6—异丙基—2—(N—甲基—N—甲磺酰氨基)嘧啶—5—甲 醛的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙(rosuvastatin calcium)是临床应用的降血脂药物，化学名称 为(+)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基) 嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸钙(2：1)，化学结构式如下：

美国专利US5260440公开了瑞舒伐他汀及其合成方法。该方法包括如下步 骤：(1)、(3R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-6-三苯基膦亚甲基己酸甲酯 与4—(4—氟苯基)—6—异丙基—2—(N—甲基—N—甲磺酰氨基)嘧啶—5 —甲醛(简称取代嘧啶-5-甲醛)缩合；(2)、脱去3-羟基上的保护基得羟基酮酸 酯；(3)、还原5-羰基得到手性的3，5-二羟基庚烯酸酯；(4)、水解3，5-二羟 基庚烯酸酯并转化为钙盐。

上述方法的中间体4—(4—氟苯基)—6—异丙基—2—(N—甲基—N—甲 磺酰氨基)嘧啶—5—甲醛的制备比较困难，反应步骤长，收率低，原料毒性大。

该制备如下式所示：

由上式可知该方法存在下列缺陷：

(1)合成路线长，需要8步反应；

(2)反应原料DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4苯醌)毒性大，原料4-甲基 吗林-N-氧化物和TPAP(过钌酸四丙基铵)及二异丁氢化铝等价格昂贵；

(3)还原反应需要-74℃的低温，能耗高且设备投资大，不利于工业化生产；

(4)反应总收率低。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种成本低、反应 简单、宜于工业化生产的制备4—(4—氟苯基)—6—异丙基—2—(N—甲基— N—甲磺酰氨基)嘧啶—5—甲醛的方法。

本发明提供了一种瑞舒伐他汀中间体4—(4-氟苯基)—6—异丙基—2 —(N—甲基—N—甲磺酰氨基)嘧啶—5—甲醛的方法。其结构式为：

其合成路线为：

具体包括如下步骤：

(1)、异丁酰乙腈与4-氟苯甲醛和脲在质子化合物和金属盐存在下反应，生 成式2的二氢嘧啶酮化合物；

(2)、氧化式2的二氢嘧啶酮化合物，生成具有式3的羟基嘧啶化合物；

(3)、式3的羟基嘧啶化合物与有机磺酰卤或有机磺酸酐反应，再使生成的 反应产物与N-甲基-N-甲磺酰胺反应，生成式4的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基) 嘧啶化合物；

(4)、式4的2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶化合物与还原剂反应，生成 具有式1的4—(4-氟苯基)—6—异丙基—2—(N—甲基—N—甲磺酰氨基)嘧 啶—5—甲醛。

本发明的另一目的是提供了一种式2的二氢嘧啶酮化合物，其熔点为174℃ -178℃。该化合物是通过异丁酰乙腈与4-氟苯甲醛和脲在质子化合物和金属盐存 在下反应制得的。

本发明的又一目的是提供了一种式3的羟基嘧啶化合物，其熔点为199.1℃ (分解)。该化合物是通过氧化式2的二氢嘧啶酮化合物制得的。

本发明还有一个目的是提供了一种式4的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧 啶化合物，其熔点为208℃-212℃。该化合物是通过式3的羟基嘧啶化合物与有 机磺酰卤或有机磺酸酐反应，再使生成的反应产物与N-甲基-N-甲磺酰胺反应制 得的。

根据上述合成路线，对每个步骤进行如下详细描述。

步骤(1)：

异丁酰乙腈与4-氟苯甲醛在质子化合物和金属盐存在下反应。

质子化合物可以是无机酸或其盐，例如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸或硫酸氢 钠等；有机磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸或取代苯磺酸等；有机羧酸，例如乙酸、 丙酸或苯甲酸等；醇，例如甲醇、乙醇或丁醇等。优选是质子酸，例如硫酸、盐 酸、甲磺酸和乙酸。更优选硫酸。质子化合物可单独地或组合地使用。

每1摩尔异丁酰乙腈，质子化合物可优选以0.01-3摩尔，更优选以0.1-1 摩尔的数量使用。