[发明专利]一种制备罗库溴铵的方法

权利要求书

1、一种制备罗库溴铵的方法，其特征是以2α，3α，16α，17α-双环氧-5α-雄甾烷-17β-醇醋酸酯为原料，经水解-吡咯化、吗啡啉化、醚化、还原、乙酰化、水解和季铵化反应7步反应制得罗库溴铵，合成路线如下：

其中R是：

2、根据权利要求1的方法，其特征是所述7步反应是，

以2α，3α；16α，17α-二环氧-5α-雄甾烷-17β-醇17-醋酸酯(1)为原料，在含氢氧化钠的甲醇中10℃进行水解反应，然后加入用吡咯烷处理，制得2α，3α-环氧-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮(13)，将13用吗啡啉处理，制得3α-羟基-2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮(14)，然后在对甲苯磺酸的存在下，用2，3-二氢-4H-吡喃进行醚化反应，制得3α-羟基-2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮3-O-四氢吡喃-2-醚(15)，15用硼氢化钾还原，制得2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇3-O-四氢吡喃-2-醚(16)，再经乙酰化反应，制得2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇17-醋酸酯3-O-四氢吡喃-2-醚(18)，18经硫酸水解，制得2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇17-醋酸酯(4)，再用烯丙基溴处理，制得1-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-吗啡啉基)-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯溴化物(5)。

3、根据权利要求1或2的方法，其特征是所述的方法包括下述步骤：

1)水解-吡咯化反应：

a.将2α，3 α；16α，17α-二环氧-5α-雄甾烷-17β-醇17-醋酸酯加到甲醇中，

b.加入氢氧化钠水溶液，于8-10℃搅拌至全溶，

c.加入吡咯烷，回流，冷却至10℃，

d.冲入水中，放置，过滤，水洗制得2α，3α-环氧-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮；

2)吗啡啉化反应：

a.将2α，3α-环氧-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮加到含水吗啡啉中，

b.升温回流3天，

c.冷却至室温，倒入冰水中，过滤，经重结晶处理，制得3α-羟基-2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮；

3)醚化反应：

a.将3α-羟基-2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮溶于二氯甲烷中，加入对甲苯磺酸和2，3-二氢-4H-吡喃，回流48小时，

b.冷却至室温，用碳酸钠碱化，水洗至中性，

c.减压浓缩至近干，加入甲醇，冷却，

d.过滤，干燥，制得3α-羟基-2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮3-O-四氢吡喃-2-醚；

4)还原反应：

a.将3α-羟基-2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮3-O-四氢吡喃-2-醚加到甲醇中，加入硼氢化钾，室温搅拌反应，

b.将反应液冲入冰水中，

c.过滤，水洗，干燥，制得2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇3-O-四氢吡喃-2-醚；

5)乙酰化反应：

a.将2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇3-O-四氢吡喃-2-醚溶解于吡啶中，加入醋酸酐，室温放置，

b.将反应液倒入冰水中，析出结晶，

c.过滤，水洗，干燥，制得2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇17-醋酸酯3-O-四氢吡喃-2-醚；

6)水解反应：

a.将2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇17-醋酸酯3-O-四氢吡喃-2-醚溶解于丙酮中，于室温下加入稀硫酸，搅拌反应，

b.用碳酸氢钠中和，

c.倒入含碳酸钠的冰水中，

d.过滤，水洗，干燥，制得2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇17-醋酸酯；

7)季铵化反应：

a.将2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇17-醋酸酯溶解于乙醚中，加入烯丙基溴，室温放置2天，

b.过滤，乙醚洗涤，干燥，制得1-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-吗啡啉基)-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯溴化物。