[发明专利]一种制备罗库溴铵的方法

说明书

技术领域

本发明属药物化学合成领域，涉及化合物1-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-吗啡啉基)-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯溴化物的制备方法。

背景技术

罗库溴铵，化学名为1-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-吗啡啉基)-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯溴化物，为一非去极化甾醇类肌肉松弛剂，起效迅速。有关的现有技术公开了罗库溴铵的合成路线。Savage D.S.等于1990年合成了罗库溴铵，合成路线如式1：

式1

上述的合成路线简短，步骤不多，但存在较为严重的缺陷，其一，由2α，3α；16α，17α-二环氧-5α-雄甾烷-17β-醇 17-醋酸酯(1)按其专利方法在含氢氧化钠的甲醇中回流30分钟，然后加入吡咯烷回流15分钟，再于室温下用硼氢化钠还原2小时。所得产物为2α，3α-环氧-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-17β-醇(3)和2α，3α-环氧-17α-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-16β-醇(10)的混合物。化合物(10)的形成如式2所示：

式2

其二，对化合物3进行乙酰化反应，其产物也是一混合物，包括：2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇17-醋酸酯(4)，2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇3-醋酸酯(11)，2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇3，17-二醋酸酯(12)以及2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(3)，经分离后收率较低，反应结果如式3所示：

式3

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的缺陷，提供一种新的罗库溴铵的制备方法，本发明公开了式4的合成路线和方法，对于产品质量的提高明显有利。

式4

本发明方法针对Savage D.S.等于1990年报道的合成方法作了如下合理的改进：

其一，对于式1中由化合物(1)至化合物(2)的反应中，将此反应温度由在甲醇中回流改为在10℃下反应，有效地避免了水解中环氧开环的副反应，避免了式2中化合物(6的产生，最终使化合物10的生成被抑制。

其二，由于在进行化合物1至化合物13的反应中，没有进行还原反应，而是先引入吗啡啉环14，再利用3α-羟基和17-羰基的差别，制成3-醚化合物15，然后将17-羰基还原成17β-羟基16，并将其乙酰化17，再经水解反应制得化合物4，化合物4经烯丙基溴处理，制得罗库溴铵5。此方法解决了式1所示的合成路线中化合物3的乙酰化存在选择性的问题，避免了式2所示的乙酰化混合产物的现象，对提高产品质量明显有利。

本发明通过式4的合成路线，采用2α，3α；16α，17α-二环氧-5α-雄甾烷-17β-醇17-醋酸酯(1)为原料，在含氢氧化钠的甲醇中10℃进行水解反应，然后加入用吡咯烷处理，制得2α，3α-环氧-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮(13)，将13用吗啡啉处理，制得3α-羟基-2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮(14)，然后在对甲苯磺酸的存在下，用2，3-二氢-4H-吡喃进行醚化反应，制得3α-羟基-2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮3-O-四氢吡喃-2-醚(15)，15用硼氢化钾还原，制得2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇3-O-四氢吡喃-2-醚(16)，再经乙酰化反应，制得2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇17-醋酸酯3-四氢吡喃-2-醚(18)，18经硫酸水解，制得2β-(4-吗啡啉基)-16β-(1-四氢吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇17-醋酸酯(4)，再用烯丙基溴处理，制得1-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-吗啡啉基)-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯溴化物(5，罗库溴铵)。

上述化合物15，16和17结构中的3α-OR中的R基团为各类含氧烃基，可以是下述几种结构：