[发明专利]具有可逆热胶凝性质的可生物降解三嵌段共聚物

说明书

技术领域

本发明涉及水溶性、低分子量、热敏性、可生物降解的并且具有高重量百分比的疏水嵌段的嵌段共聚物，具体涉及基于聚(丙交酯-共聚-乙交酯)或聚(丙交酯)和聚乙二醇嵌段的三嵌段聚合物。

背景技术

近年来，温度敏感型两亲性嵌段共聚物作为一种极具潜力的新型药物载体材料，以其独特的优点正逐渐成为药剂学的研究热点。该类共聚物具有温度敏感反向凝胶的性质，即在温度低于相转变温度时，聚合物可溶于水形成自由流动的液体，当温度升高至相转变温度以上时，聚合物的水溶液发生相转变，形成非化学交联的凝胶，并且形成凝胶的过程是可逆的，在温度降低时又可发生凝胶-溶液的转变。由于该类聚合物完成溶液-凝胶的转变不需要有机溶剂或化学反应，并且毒性、刺激性小，生物相容性好，因此非常适于用作注射用药物缓控释给药系统的载体。当温度低于体温时，温敏型聚合物材料的水溶液可经普通注射器注入体内；注射后的水溶液在注射部位由于温度升高形成水不溶性凝胶，因此可延长包裹药物的释放时间。目前研究的温敏型共聚物包括聚(丙交酯-共聚-乙交酯)-聚乙二醇-聚(丙交酯-共聚-乙交酯)嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)，聚乙二醇-聚(丙交酯-共聚-乙交酯)-聚乙二醇嵌段共聚物(PEG-PLGA-PEG)等。

在本领域中，通常认为疏水性嵌段(聚(丙交酯-共聚-乙交酯)或聚(丙交酯))对于共聚物的降解影响非常大。如果疏水性嵌段的含量足够高的话，所述共聚物的降解时间可以适当延长，从而延长了缓释时间。但是，共聚物中疏水性嵌段的含量通常不能超过50重量％。这是因为，如果共聚物中疏水性嵌段的含量超过50重量％的话，聚合物基本上不溶于水，只有在加入一定量的有机助溶剂时才能在含水体系中大量溶解，从而增加了成本。

因此，目前急需一种新的三嵌段共聚物，其包含超过50重量％的疏水性嵌段同时能溶解在水中，无需加入有机助溶剂。

发明内容

本发明的一个目的是提供疏水性嵌段含量超过50％的三嵌段共聚物药物释放体系，该体系为可生物降解的、具有可逆热胶凝性能，即在低温下以液态溶液存在，而在生理相关温度下可逆地变成凝胶并且提供良好药物释放特性。

本发明的另一个目的是提供药物释放体系用于亲水性和疏水性药物、肽和蛋白质药物以及低聚核苷酸的胃肠外给药制剂。

为了达到上述目的，本发明提供了一种ABA或BAB型三嵌段共聚物，其用下述通式表示：

PL(G)_Z-1A-PEG-PL(G)_Z-1A或PEG-PL(G)_Z-1A-PEG

其中Z为整数1或2；以所述嵌段共聚物的总重量计，所述PL(G)_Z-1A的含量为60-70重量％；其中PEG是重均分子量为500-2200的聚乙二醇嵌段；当Z为1时，PLA是重均分子量为1500-2500的聚丙交酯嵌段；当Z为2时，PLGA是重均分子量为1500-3000的聚(丙交酯-乙交酯)嵌段。

在本发明的一个优选实例中，所述聚乙二醇嵌段的重均分子量一般为500-2200，较好为800-1800，更好为900-1700，最好为1000-1540。

在本发明的一个优选实例中，以所述嵌段共聚物的总重量计，所述聚乙二醇嵌段的含量通常为30-40重量％，较好为32-38重量％，更好为34-36重量％，最好为35重量％。

在本发明的一个优选实例中，所述PL(G)_Z-1A嵌段选自聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(D，L-丙交酯)。

在本发明的一个优选实例中，当Z为1时，所述聚丙交酯嵌段的重均分子量一般为1500-2500。

在本发明的一个优选实例中，当Z为1时，以所述嵌段共聚物的总重量计，所述聚丙交酯嵌段的含量通常为60-70重量％，较好为62-68重量％，更好为64-66重量％，最好为65重量％。

在本发明的一个优选实例中，当Z为2时，所述聚(丙交酯-共聚-乙交酯)嵌段的重均分子量一般为1500-3000。

在本发明的一个优选实例中，当Z为2时，以所述嵌段共聚物的总重量计，所述聚(丙交酯-共聚-乙交酯)嵌段的含量通常为60-70重量％，较好为62-68重量％，更好为64-66重量％，最好为65重量％。