[发明专利]一种生产药品多西环素的氢化工艺铱催化剂及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种生产抗生素多西环素的中间体α-6-脱氧土霉素盐的手性不对称氢化生产工艺的催化剂及其应用。

背景技术

多西环素(即强力霉素)是广谱抗生素，广泛应用于人类和动物各种感染。由土霉素制备的11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐经催化氢化可产生手性α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐(简称α-6盐)及β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体(简称β-6盐)。α-6盐进一步反应生产多西环素，而β-6盐的产品临床上应限量并去除的异构体，英国药典就规定多西环素产品中β-6盐异构体不能超过2％。

多西环素的催化氢化最早由Blackwood等在1965年在美国专利3,200,149上发表。专利叙述了用土霉素衍生物作中间原料催化氢化制备多西环素，用钯炭为催化剂时α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐收率为50％，内有等摩尔的副产品β-6盐异构体，为非手性氢化反应。

发明内容

本发明目的是提供一种铱催化剂及其手性合成工艺生产抗生素多西环素。不仅大幅度提高了收率，而且大幅减少副产的β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体，提高药效。

本发明的化学反应方程式如下：

本发明是这样实现的，这种生产抗生素多西环素的氢化工艺的铱催化剂具有如下化学示性结构：

IrX_aL_b

其中Ir为铱，

X是氢、卤素、乙酰丙酮基或羰基以及它们的组合物，

L是配位体，

a＝0～4之间的一个整数，

b＝0～4之间的一个整数，

L配位体包括：1，5-环辛二烯、降冰片二烯、三甲基膦、R-(+)-1.1′-联萘-2.2′-二苯膦、三苯膦、1，4-二(二苯膦)丁烷、二苯乙基膦、联萘二苯基膦、邻苯二甲酸二异辛酯-邻酞酸二异辛酯、乙酰丙酮基、或二醋酸(三苯膦)。

本发明催化剂化学示性结构中的X为氟、氯、溴、碘、氢、乙酰丙酮基、羰基或它们的组合。

本发明铱催化剂用于生产多西环素的手性氢化反应，压力为0.11～2Mpa，反应温度为30～90℃，反应时间为2～12小时。

本发明氢化工艺中氢化反应的溶剂为四氢呋喃、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、甲醇、乙醇、丙酮、或醋酸中任选一种或几种。

本发明氢化工艺中的反应原料为11α-氯-6-亚甲基土霉素，11α-氯-6、12-半缩酮土霉素，甲烯土霉素及其它们的盐，包括磺基水杨酸盐酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、或愈创木酚磺酸盐。

本发明中的铱催化剂用于生产多西环素的氢化工艺，铱催化剂用量占主反应物总量的0.01％～0.35％质量百分比。

与现有技术相比本发明具有如下优点：

(一)、本发明的铱催化剂有极高的手性催化活性和选择性，用于多西环素氢化生产工艺。

(二)、多西环素生产工艺如使用钯催化剂，氢化收率仅为56-60％，而且副产β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐的差向异构体含量2％以上。

(三)、用铱及其化合物作催化剂，氢化的收率可达93％，也就是说用同量原料，产品收率提高很多。

(四)、用铱及其配体作手性氢化催化剂，反应条件温和，反应定向性好，副反应少，β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量仅为0.8-0.05％及更少，多西环素产品的质量显著提高。

具体实施方式

为更好地实施本发明，现举实施例对本发明作进一步说明，但实施例不是对本发明的限制。

实施例1：制备铱化合物1 [Ir(1，5-环辛二烯)Cl]₂

三口园底烧瓶中加5g三氯化铱水合物(11.6毫摩尔，含铱55.16％)，50ml氢醌(0.45摩尔)，5ml 1，5-环辛二烯(46毫摩尔)，180ml乙醇/水(2∶1重量比)，加热至70℃反应4小时毕。蒸出100ml溶剂，生成黄-桔色结晶。溶液冷却后过滤，结晶用3×10ml的甲醇溶液洗涤，真空干燥得3.05g(4.54毫摩尔)产品。

实施例2：制备铱催化剂2 [Ir(降冰片二烯)₃Cl]_x

园底烧瓶中加入15ml丙酮，1.00g(1.5毫摩尔)上述化合物1，3ml降冰片二烯(32毫摩尔)，80℃搅拌反应10分钟，产出黄色微晶固体。过滤，结晶用3×10ml的丙酮溶液洗涤，真空干燥得0.717g(收率95％)产品。