[发明专利]制备氟替卡松丙酸酯的方法

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种制备氟替卡松丙酸酯的新型合成方法。

背景技术

氟替卡松丙酸酯的英文通用名：Fluticasone Propionate；化学名为：S-(氟甲基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯。

氟替卡松丙酸酯是一种作用于局部的皮质激素，具有强效的抗炎活性。当它局部作用于鼻粘膜时，未检测出全身作用，因而也意味着其对下丘脑垂体-肾上腺的抑制作用极小。主要用于治疗支气管狭窄和炎症。

目前，已有的技术，如美国专利US4335121，提供了一种制备氟替卡松丙酸酯的方法，

该方法路线较为繁琐，同时在氟碘交换时使用到了氟化银，其价格昂贵，易潮解，见光易分解，最终产物收率低难纯化等问题限制了其在工业化生产中的使用。

世界专利WO2007/012228提供了一种方法，该方法虽然缩短了反应步骤，避免使用了氟化银，但是所使用的氟溴甲烷存在价格昂贵，常温下是气体、使用量大、毒性大对空气污染严重等问题。在实际工业化生产中存在诸多问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备氟替卡松丙酸酯的方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本方法的方法包括如下步骤：

将式(1)所示的化合物，在碱存在下，于溶剂中与一卤溴甲烷反应0.2～5h，反应温度为0～150℃，然后从反应产物中收集式(2)所示的化合物，收率为80～99.5％，反应方程式如下：

其中：X为氯或溴；

所说的一卤溴甲烷优选为氯溴甲烷、溴碘甲烷或二溴甲烷；

所述的碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、磷酸盐或碳酸盐，或者为有机碱，优选如：氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钡、碳酸钠、三烷基胺或吡啶类等化合物；

所述的溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、甲苯或二甲苯中的一种以上；

式(1)所示的化合物的化学名称为6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸可采用US5208255，1993；US4798904，1989；J.Med.Chem.；1994，37，2461-2476)公开的方法制备，本发明不再赘述；

在反应中一卤溴甲烷与式(1)所示化合物的摩尔比为1～5∶1；

碱与式(1)所示化合物的摩尔比为1～4∶1；

(2)将式(2)所示的化合物，在离子液体[Bmim][X]及溶剂存在下，与四烷基氟化铵盐或者M⁺F^-反应，反应时间为0.1～24小时，反应温度为20～100℃，然后从反应产物中收集方式(3)所示的目标产物：S-(氟甲基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯(氟替卡松丙酸酯)；产率为80～99％，反应方程式如下：

所说的离子液体的定义在Chem.Rev.1999，99，2071-2083；Angew.Chem.Int.Ed.2000，39，3772-3789文献中有详细的描述，指的是带正电的离子和带负电的离子构成，它在负100摄氏度至200摄氏度之间均呈液体状态的盐类，类型很多，本发明使用的是[Bmim][X]，其中：[Bmim]为1-丁基-3-甲基咪唑，[X]为BF₄(四氟硼酸根)、PF₆(六氟磷酸根)、SbF₆(三氟甲磺酸根)、OTf(三氟甲磺酸根)或NTf₂(双三氟甲基磺酰亚胺)，[Bmim][X]可采用Chem.Rev.1999，99，2071-2083文献公开的方法进行制备，或采用市售产品，如河南利华制药有限公司产品；

所说的四烷基氟化铵盐优选C₁～C₂₀的四烷基氟化铵盐，可含结晶水或者不含结晶水，优选四丁基氟化铵、三水合四丁基氟化铵、十二烷基三丁基氟化铵、三水合十二烷基三丁基氟化铵或四甲基氟化铵；

所述的M⁺F^-为含结晶水或者不含结晶水的碱金属离子、碱土金属离子或过渡金属离子的氟化盐；