[发明专利]佐芬普利钙盐合成方法

权利要求书

1.一种佐芬普利钙盐的合成方法，其特征在于该方法以N-乙酰-L-羟脯氨酸为原料，经与甲醇酯化，对甲苯磺酰氯磺化，苯硫基取代，得到的产物再经碱水解成游离酸，盐酸脱乙酰基反应，进一步得到(顺式)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐；另将(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸与二氯亚砜反应，生成(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯，再与上述(顺式)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐反应得佐芬普利游离酸，先成钾盐，精制纯化后成钙盐得到最终产品。

2.根据权利要求1所述一种佐芬普利钙盐的合成方法，其特征在于在N-乙酰-L-羟脯氨酸与甲醇酯化反应中，它们的摩尔比为1：7～8，用对甲苯磺酸作催化剂，它与原料N-乙酰-L-羟脯氨酸的摩尔比为1：5到1：10，温度为室温，反应时间24～72小时。

3.根据权利要求1所述一种佐芬普利钙盐的合成方法，其特征在于在对甲苯磺酰氯磺化反应中，N—乙酰—L—羟脯氨酸甲酯与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.2～1.3，温度在—10～10℃，反应时间24～48小时。萃取溶剂为二氯甲烷。

4.根据权利要求1所述一种佐芬普利钙盐的合成方法，其特征在于在在苯硫基取代反应中，用的溶剂为乙醇钠；N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯与苯硫酚的摩尔比为1：1.5～1.8，温度为10～20℃，反应时间18～24小时，萃取溶剂为二氯甲烷。

5.根据权利要求1所述一种佐芬普利钙盐的合成方法，其特征在于在碱水解反应中，用氢氧化钠的乙醇溶液，用量摩尔比NaOH/EtOH为1：5～6，反应温度25～30℃，反应时间18～36小时，萃取溶剂为乙醚，用强酸调pH＝1-2，用乙酸乙酯重结晶。

6.根据权利要求1所述一种佐芬普利钙盐的合成方法，其特征在于在脱乙酰基反应中，N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸与盐酸的摩尔比1：3.3～4，温度45～60℃，反应时间4～5小时，室温搅拌过夜，无水乙醚洗涤。

7.根据权利要求1所述一种佐芬普利钙盐的合成方法，其特征在于在(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸与二氯亚砜反应，生成(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯酰化反应中，(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸与酰化试剂的摩尔比1：2～3，回流温度60～70℃。

8.根据权利要求1所述一种佐芬普利钙盐的合成方法，其特征在于在与(顺式)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐反应得佐芬普利游离酸反应中，顺-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐和(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯摩尔比为1：1～1.2，pH＝8-9，加入乙酸乙酯400ml搅拌4h，用6mol/L HCL调pH＝1-2。

9.根据权利要求1所述一种佐芬普利钙盐的合成方法，其特征在于在佐芬普利游离酸成钾盐反应中，(4S)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸)与氢氧化钾的摩尔比为1：1～1.1，反应温度室温，重结晶试剂异丙醇/水，异丙醇与水的比例1：20～40。

10.根据权利要求1所述一种佐芬普利钙盐的合成方法，其特征在于在佐芬普利钾盐精制纯化后成钙盐反应中，(4S)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸钾盐与二水氯化钙的摩尔比为1：1.1～1.3，反应温度为85℃-90℃，反应时间3～5小时，室温反应1～2小时，干燥时间36～48小时。