[发明专利]佐芬普利钙盐合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成，具体涉及佐芬普利钙盐合成方法。

背景技术：

佐芬普利钙

【英文名称】Zofenopril calcium。

【中文化学名称】(4S)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-苯硫基-L-脯氨酸钙

【英文化学名称】(4S)-1-[(2S)-3-(benzoylthio)-2-methylpropionyl]-4-(phenylthio)-L-proline calcium salt

【结构式】

佐芬普利钙为首个含巯基第三代长效血管紧张素酶抑制剂，用于轻至中度原发性高血压的治疗，以及用于急性心肌梗死24小时内有或无症状、血流动力学稳定并未接受溶栓治疗的患者。

关于佐芬普利钙的合成方法，根据有关文献报道，佐芬普利钙盐有多种合成路线，但它的合成基本上都是由两个主要侧链(顺式)-4-苯硫基-脯氨酸和(S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酸来合成，一般是将两者对接成佐芬普利游离酸，然后成钾盐，纯化后再转成钙盐。

(顺式)-4-苯硫基-脯氨酸            (S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酸

对于佐芬普利游离酸的合成方法来讲，其差别主要差别以(S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酰基上的2位(S)构型的手性碳的获得方法不同而不同。因而，主要有拆分和手性合成两种方法。

方法一：(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸经草酰氯处理得(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯，再与顺式-4-(苯硫基)-L-脯氨酸反应，得到4(S)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸。

该基本方法酰化缩合过程早已在文献和早期专利中公开。该方法用草酰氯制备(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯，再进行下一步酰化反应，最终生成佐芬普利钙，该方法有利于生成I型晶体，见CN1316992。

方法二：(±)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸消旋体与氯化亚砜反应得(±)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯消旋体，再与顺式-4-(苯硫基)-L-脯氨酸反应得到一对非对映体4(S)-1-[3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸，后者与二环己胺成盐，再经拆分得4(S)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸，即佐芬普利游离酸，见CN1594291。

方法三：已拆分的光学纯(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸与氯化亚砜反应生成(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯，再与顺式-4-(苯硫基)-L-脯氨酸反应，生成手性产品4(S)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸。见US4316906。

从上述方法三的报道来看，该方法比前2种的条件要较温和，操作比较方便，但是还有缺陷，因为钙盐无论是在有机溶媒还是在无机溶媒都很难溶解，因此很难精制，为保证产品质量，有必要在佐芬普利钾盐这一步进行精制。

发明内容：

本发明要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计改进的佐芬普利钙合成方法。

本发明为选择合成路线，作了以下的设计：

本发明提供了一种佐芬普利钙盐的合成方法，该方法以N-乙酰-L-羟脯氨酸为原料，经与甲醇酯化，对甲苯磺酰氯磺化，苯硫基取代，得到的产物再经碱水解成游离酸，盐酸脱乙酰基反应，进一步得到(顺式)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐；另外，(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸与二氯亚砜反应，生成(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯，再与上述(顺式)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐反应得佐芬普利游离酸，先成钾盐，精制纯化后成钙盐得到最终产品。具体合成反应式如下：

本发明方法在N-乙酰-L-羟脯氨酸为原料与甲醇酯化反应中(它们的摩尔比为1：7～8)，用对甲苯磺酸作催化剂，它与原料N-乙酰-L-羟脯氨酸的摩尔比为1：5到1：10，温度为室温，反应时间24～72小时。

在对甲苯磺酰氯磺化反应中，N—乙酰—L—羟脯氨酸甲酯与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.2～1.3，温度在—10～10℃，反应时间24～48小时。萃取溶剂为二氯甲烷。