[发明专利]碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于有机化合物合成领域，具体的涉及碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用。

背景技术

厄他培南(ertapenem，MK-0826，L-749，345，商品名Invanz)为美国默克制药公司开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，具有抗菌谱广、对肾脱氢肽酶稳定、药动学参数优良、临床治疗效果好、耐受性好、不良反应少和半衰期长可一天给药一次等特点，临床上用于治疗成人中度至重度敏感菌引起的感染，对社区获得性混合感染可获满意疗效。本品2001年11月首次在美国上市，而后相继在英国、爱尔兰、以色列和菲律宾上市。

US5478820报道了一种厄他培南的合成方法。该方法合成路线长，收率低，部分试剂价格较高，多步反应需柱层析分离，不适于工业化生产。

目前，应用于工业化生产的厄他培南的合成方法中，侧链合成部分采用“一锅法”。相关专利为US5872250和US6180783。该方法的反应需保持在低温-20℃下进行，工业生产条件较苛刻，对设备要求高；并且所用部分试剂价格较高，如：二乙丙基乙基胺和二苯基磷酰氯。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中厄他培南的合成方法不易应用于工业化生产，而工业化的方法需保持在低温-20℃下进行，条件较苛刻，设备要求较高，成本较高的问题，而提供一种新的中间体化合物及其制备方法和应用。由该中间体化合物制备厄他培南，反应条件温和，可在室温下进行，成本更低，且易应用于工业化生产。

本发明的中间体如式III所示：

          式III

其中，PMB为

本发明还涉及该中间体化合物的一种制备方法，其包括如下步骤：醇类溶剂中，将如式II所示的化合物在二水合氯化亚锡的作用下，加热进行反应，之后采用无机碱调节pH至碱性。

        式II

其中，PMB为

其中，所述的二水合氯化亚锡的用量较佳的为如式II所示的化合物摩尔量的4～6倍；所述的醇类溶剂较佳的为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；醇类溶剂的用量可为反应物摩尔量的两倍；所述的反应的温度较佳的为40-75℃，更佳的为50-55℃；所述的反应的时间较佳的为30-60分钟，更佳为30-45分钟；所述的无机碱较佳的为氢氧化钠或氢氧化钾，具体操作可将无机碱配成浓度约为质量百分比8-15％的水溶液或醇溶液使用；所述的碱性较佳的为pH≥9，更佳的为pH＝10～11。调节反应体系至碱性后，可用乙醚和水萃取，合并乙醚层，经干燥，过滤，浓缩制得固体产物。

其中，如式II所示的化合物可按下述方法制备：在非质子性有机溶剂中，有机碱试剂催化下，将如式I所示的化合物与4-甲氧基氯化苄反应，即可。

      式I

其中，所述的如式I所示的化合物与4-甲氧基氯化苄的摩尔比较佳的为1：1.5～1：3，更佳的为1：1.5～1：2，最佳的为1.8-1.9；所述的非质子性有机溶剂较佳的为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚或异丙醚，更佳的为二氯甲苯；非质子性有机溶剂的用量可为溶解量的两倍；所述的有机碱试剂较佳的为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶，更佳的为三乙胺；有机碱试剂的用量较佳的为如式I所示的化合物摩尔量的1.5-2倍；所述的反应的温度较佳的为40～60℃，更佳的为40-45℃，最佳的为45℃；所述的反应的时间较佳的为1～10小时，更佳的为3～7小时，最佳的为4～5小时。反应结束后，可用CH₂Cl₂和水萃取，合并CH₂Cl₂层，经干燥，过滤，浓缩制得固体产物，可进一步经重结晶提纯产物。

本发明还涉及本发明的中间体在制备碳青霉烯类青霉素厄他培南中的应用。本发明的中间体(式II)可由下述路线合成制得厄他培南侧链：

      式II                      式III

      式IV                                   式V

                       式VI

其中，PMB为PNZ为Ms为甲磺酰基；

Ac为乙酰基；Et为乙基；iBu为异丁基。

可进一步由以下路线合成厄他培南：