[发明专利]一种超声造影剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及到一种超声诊断用的造影剂，尤其是一种由蛋白质包裹碳氟不溶性气体的蛋白微球及其制备方法。

背景技术

超声波检查是最常用的临床诊断方法之一，超声心动图在心功能检查和心脏病变情况诊断(如先心病、心肌梗死等)中占有极其重要的价值。对于有心脏病或怀疑有心功能不全的病人，评价左室整体或节段收缩功能十分重要，而左心室内膜边界的准确辨认是评价这些功能的基础。由于身体肥胖、肺部疾病和胸廓畸形均可引起超声衰竭，导致部分和全部左心室内膜不能很好甚至无法确定。在常规二维超声检查中，约15％的病人左心室内膜边界显示不理想。为此，泛影葡胺、半乳糖微粒和手振白蛋白微球等造影剂均用于增强左室图像，但这些造影剂显影效果的重复性差，结果不恒定，且均难以通过肺毛血管。后来，能够过肺的超声造影剂不断地被开发出来。

Gramiak等(Invest Radiol.1968，3：56)首次报道了心脏声学造影现象，即经心腔注射生理盐水时观察到主动脉根部产生显影。之后，通过外周静脉注射手振的生理盐水，超声检查并确证了右向左分流的先心病。Ziskin等(InvestRadiol.1972，7：500)研究认为该现象的机理系由于液体包裹了气体形成气泡所致，并认为造影效果取决于混悬液体的物理和化学特性。受此影响，后来有多种造影剂被应用，如强烈振动的生理盐水、5％右旋糖酐、山梨醇、76％泛影葡胺、50％～70％葡萄糖溶液、蔗糖溶液、甘露醇、胶体溶液、人血白蛋白等(Feigenbaum H et al.Circulation.1970，41：613；Shapiro JR et al.J Am CollCardiol.1990，15(3)：602；Feistein SB.J Am Coll Cardiol.1986，8(1)：251；Kondo Set al.J Am Coll Cardiol.1984，4：149)。但所有这些造影剂经静脉注射仅能够产生短暂的右心脏显影，无法通过肺循环进入左心室，而左心显影须将造影剂通过动脉导管直接注入冠状动脉，这使得造影剂的应用受到限制。

Feinstein等(JACC.1984，3：14)首次以超声波振动的方法制备超声造影剂，将一定浓度的人血白蛋白超声振荡产生小而稳定的白蛋白空气微球，制得的微球平均直径范围3.0～5.0μm(95％＜10.0μm，室温下可保存1个月)，微球直径小于红细胞，能够通过肺循环毛细血管网进入左心室，这极大地推动了声学造影剂的发展。

Albunex(5％声振人血白蛋白，美国Molecular Biosystems公司开发)于1992年美国FDA批准上市，起初用于超声心动图不理想病人的心内膜边界超声显影增强。该造影剂为包裹空气的白蛋白微球，微球平均直径3.0～4.5μm，微球浓度3.0～5.0×10⁸个/ml，在推荐剂量下，无全身或肺部血液动力学以及心功能的改变(Geny B et al.J Am Coll Cardiol.1993，22：1193～8)。最初的研究表明该制剂能明显增强左心内膜边界的显影效果，但后来的临床应用不太理想，对于心输出量低的病人，左心室灌注率小于50％(Gandhok NK et al.JAm Soc Echocardiogr.1997，10：25～30)。研究表明Albunex对压力极为敏感，左心室收缩时的高压使微球压缩、压破，加速球内空气的弥散而使之丧失显影作用(Shapiro JR et al.JAm Coll Cardiol.1990，16：1603～7；Vuille C et al.J Am Soc Echocardiogr.1994，7：347～54)，这是包裹空气的白蛋白微球的缺陷所在。因此，Albunex的主要适应症已有原来的左心超声造影改为输卵管超声造影。

作为一种超声造影剂，ALBUNEX也有一些成功的报道，但因其显影持续时间较短，临床应用受到限制。ALBUNEX的主要成份是空气白蛋白微球，空气由氧气和氮气组成。由于氧和氮分子量(32和28)较小，容易从微球内扩散出来，且易溶于血液，这是它们从微球内溢出的另一因素。由于气体溢出，微球变小。粒径大小是超声波反射的主要决定因素，因此，超声显影效果随着微球的变小而减弱。为了避免以上问题，对用于超声造影剂的气体进行了研究，这些气体应该是低扩散性并且不溶于血液。