[发明专利]含硒核苷衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药化工技术领域的衍生物及其制备方法，具体涉及一种含硒核苷衍生物及其制备方法。

技术背景

自从碘苷于1959年临床用于疱疹的治疗以来，过去的几十年中在抗病毒和抗肿瘤治疗领域核苷类药物发挥了极其重要的作用。如嘌呤核苷类似物阿昔洛乌等用于病毒治疗，嘧啶核苷类药物阿糖胞苷等用于肿瘤治疗。近年来核苷类药物仍在不断被开发应用，2006年10月美国FDA批准了L-胸腺嘧啶脱氧核糖核苷(L-DT)用于病毒性肝炎的治疗。很多核苷类化合物糖基部分进行了修饰改造或引入了杂原子，如齐多夫定糖基部分为2’，3’-二脱氧核糖并在3’位引入了叠氮基，阿昔洛乌和西多福韦等为无环核苷，拉米夫定和引入了氟原子。其中一些化合物，如齐多夫定，同时具有抗病毒和抗肿瘤作用。硒用于保健和治疗的已有很长的历史，随着研究手段的深入其作用机制和新的用途仍在不断被发掘中。早在1913年，Walker等曾尝试用胶体硒治疗肿瘤。随着生物化学的发展，硒作为一种重要的营养保健成分开始被认识和接受。与无机的硒相比较，有机硒化合物物更安全，而且易于吸收和代谢，如硒代半胱氨酸作为一种硒元素补充剂被广泛使用。在分子水平，硒是谷胱甘肽过氧化酶，碘甲腺原氨酸5’-脱碘酶，哺乳动物硫氧还蛋白还原酶等生物体内多种酶的活性中心，还存在于一些哺乳动物的硒蛋白中。这些酶所催化的反应对细胞成分抗氧化和清除自由基非常重要，而且能够影响DNA形成和修复的过程，从而能够对病毒和肿瘤细胞起到抑制作用。

上个世纪70年代起，硒取代核苷类药物逐渐受到重视，提出了一些新的含硒核苷类化合物陆续，如硒唑呋喃(Selenazofurin)作为噻唑呋喃(Thiazofurin)的含Se结构类似物，对淋巴细胞白血病的抑制活性比噻唑呋喃高3倍以上，而毒性显著降低，目前硒唑呋喃已进入临床研究。另一方面，由于二氧戊环和氧硫戊环核苷类药物显示出良好的抗病毒和抗肿瘤活性，3’-CH₂被硒原子取代后形成的电子等排体氧硒戊环核苷类似物的相关研究因而受到关注。在已报道的该类化合物中，胞嘧啶和5-氟胞嘧啶衍生物显示出潜在的抗HIV和抗HBV活性。

经对现有技术的文献检索发现，韩国专利申请号为KR2003026487A，该专利报道带有芳香集团的1，4-氧，硒环己烷可以用于子宫癌和卵巢癌等癌症的治疗，1，4-氧，硒环己烷基是化合物结构中与抗肿瘤相关的活性片段。有研究显示1，4-氧，硫(氮、氧)环己烷糖基核苷类似物对一些种类的病毒未表现出抑制作用。但是上述技术中，存在1，4-氧，硒环己烷的合成方法存在收率低(33～40％)，硝酸银、LDA等原料昂贵且反应条件苛刻(其中一步在-78℃反应)等问题。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种含硒核苷衍生物及其制备方法。本发明以硒代替1，4-氧，硫(氮、氧)环己烷糖基核苷类似物中糖环4’位的硫(氮、氧)等杂原子得到新的含硒核苷类似物，操作简便，收率高。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明涉及的含硒核苷衍生物，其结构式为：

其中B为腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶任一种。

所述的衍生物，其糖苷键为α-D构型，或β-D构型，或α-L构型，或β-L构型。

本发明涉及的上述含硒核苷衍生物的制备方法，具体为：以核糖核苷、碱基修饰过的核糖核苷或碱基改造的核糖基的核苷类似物为起始原料，保留原结构中糖苷键构型，同时结合分子构效关系、生物电子排机理，通过氧化还原形成2’，3’-无环核苷，并进一步将2’，3’活化后引入硒原子，得到以羟甲基-1，4-氧，硒环己烷基糖基的核苷化合物。

所述的含硒核苷衍生物的制备方法，具体包括如下步骤：

①糖基部分的氧化开环和还原：将核糖核苷、碱基修饰过的核糖核苷或碱基改造的核糖基的核苷类似物用高碘酸钠氧化开环，然后用硼氢化钠还原得到相应的2’，3’-开环核苷；

②开环后2’，3’羟基的活化：2’，3’-开环核苷与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或氯化亚砜和咪唑反应，在2’，3’位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯；

③硒化试剂进攻②中被活化的核苷2’，3’位，形成羟甲基-1，4-氧，硒环己烷核糖基的核苷类似物；

④在③所得核苷类似物的糖环上的羟基和碱基上的氨基分别脱保护获得本发明的目的产物——羟甲基-1，4-氧，硒环己烷基糖基的核苷化合物，如在醋酸水溶中脱除羟基上的三苯甲基，在氨甲醇中脱除氨基上的苯甲酰基。