[发明专利]磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的合成方法

权利要求书

1.一种(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征在于，包括以下合成步骤：

第一步，将D-色氨酸甲酯、胡椒醛溶解在二氯甲烷中，用冰盐浴降温，缓慢滴加三氟醋酸，并搅拌，升至室温继续反应，得到顺式和反式构型产物的混合体——中间体I；

第二步，将第一步中得到的中间体I溶解在水和/或甲醇溶剂中，加入盐酸催化，搅拌成为透明溶液，水浴加热升温继续反应，转化成专一构型的顺式-1，3-二取代咔波啉甲酸甲酯中间体II；

第三步，将第二步得到的中间体II和碱性催化剂，室温下溶于氯仿中，冰浴降温，氮气氛围下，缓慢滴加氯乙酰氯，滴加完毕，升温继续反应，得到中间体III；

第四步，将第三步得到中间体III和甲氨/乙醇溶液，室温下溶于乙醇中，氮气氛围下升温至回流，继续反应，降至室温，逐渐析出固体，减压过滤得到白色结晶，少量乙醇冲洗滤饼，真空干燥，得到产物他达拉非。

2.根据权利要求1所述的(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征是，所述第一步中，具体参数条件为：D-色氨酸甲酯0.04mol，8.72g，胡椒醛0.042mol，6.3g，摩尔当量为1.05，溶解在二氯甲烷150ml中，用冰盐浴降温至0℃，缓慢滴加三氟醋酸5.7ml，并搅拌1h，升至室温继续反应24h。

3.根据权利要求1所述的(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征是，所述第二步中，具体参数条件为：中间体I 9.7g溶解在水和甲醇混合溶剂150ml中，盐酸浓度范围是0.5-1.5摩尔/升，盐酸用量为反应原料摩尔当量的1.2-1.5倍，水浴加热升温至40-60℃继续反应2-4天。

4.根据权利要求1或3所述的(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征是，所述第二步中，反应时间为3天，反应温度为50℃。

5.根据权利要求1或3所述的(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征是，所述第二步中，盐酸浓度为1.0摩尔/升，盐酸用量为反应原料摩尔当量的1.3倍。

6.根据权利要求1或3所述的(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征是，所述第二步中，水和甲醇的混和溶剂中，两者体积百分比为甲醇20％、水80％，甲醇50％、水50％，或甲醇80％、水20％。

7.根据权利要求6所述的(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征是，所述第二步中，水和甲醇为体积百分比为甲醇50％、水50％。

8.根据权利要求1所述的(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征是，所述第三步中，碱性催化剂为碳酸氢钠、或三乙胺。