[发明专利]磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药工程技术领域的化合物的合成方法，具体涉及一种磷酸二酯酶5抑制剂——(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(他达拉非)的合成方法。

背景技术

男性性功能障碍的发病率在近十年来呈现出上升趋势，正在越来越严重地影响着人类的正常生活。2003年，治疗性功能障碍的药物他达拉非(Tadalafil商品名Cialis)被研制出来。(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，即他达拉非，开始是作为一种具有磷酸二酯酶5(PDE5)抑制活性的化合物而进入人们的研究视野。后来，研究人员发现了他达拉非具有很好的抗磷酸二酯酶5抑制活性。之后，美国礼来(Lilly-ICOS)公司将其用于治疗男性功能性勃起障碍。他达拉非的作用机制是以磷酸二酯酶5(PDE5)为作用靶点，通过有效抑制人体血管平滑肌肉组织内磷酸二酯酶5的水平，减少环状鸟苷酸水解而起到舒缓扩张血管的作用。与同类型药物的治疗效果相比，他达拉非表现出更优良的疗效。

关于他达拉非的合成文献报道不多，其通常的合成是：以D-色氨酸甲酯与胡椒醛为原料经皮克特-施彭格勒(Pictet-Spengler)环化反应生成顺式-1，3-二取代咔波啉中间体，再经过2位仲氨基的酰氨化以及最后甲氨取代并且缩合闭环得到产物。其中的关键步骤是顺式-1，3-二取代-四氢-β-咔波啉中间体的生成。然而，从皮克特-施彭格勒环化反应制备该1，3-二取代-四氢-β-咔波啉中间体，通常得到的是顺式和反式异构体的混和物，如下式所示：

经对现有技术的文献检索发现，Eric D.Cox等人在《J.Org.Chem.》(有机化学杂志)1997年第62期，第44-61页上发表“Enantiospecific Formation of Trans 1，3-Disubstituted Tetrahydro-β-carbolins by the Pictet-Spengler Reaction andConversion of Cis Diastereomers into Their Trans Counterparts by Scission ofthe C-1/N-2 Bond”(经皮克特-施彭格勒反应和基于C-1/N-2键断裂实现顺式立体异构体转化为反式立体异构体而立体选择性生成反式1，3-二取代-四氢-β-咔波啉)，该文中提及皮克特-施彭格勒环化反应底物中a，b位置上不同的取代基R₁、R₂、R₃会促使生成不同比例的顺反异构体，尤其是当b位置连接有芳香取代基时以反式产物为主。b位置的取代基因空间位阻效应而对产物构型产生影响；并且提及顺式构型产物通过C-N键的断裂、重接，实现向更稳定的反式构型的转化条件。但是，对于反式构型产物向顺式构型转化的条件却没有详细的报道。检索中还发现，在Lilly公司的专利US,6143746中曾经简单提到酸性条件可以促使该转化发生，但是对于反式异构体向顺式异构体转化的具体条件没有任何说明。

目前，对于皮克特-施彭格勒环化反应顺反构型产物的分离方法是针对其顺反异构体的极性差别，采用柱分离或者重结晶方法分离顺反异构体，费时费力而且不利于扩大化的合成工艺；这样的分离方法也必然影响到他达拉非合成的整体收率和工艺操作。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术存在的不足，提供一种磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的合成方法，即(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法。本发明中采用酸性条件质子溶剂将现有工艺中的关键步骤——皮克特-施彭格勒环化反应生成的反式-1，3-二取代咔波啉中间体转化为顺式构型，可以极大地提高咔波啉中间体顺式异构体的立体专一构型产率，从而提高他达拉非的整体收率，达到优化改进合成工艺的目的。

本发明是通过以下技术方案实现的：以D-色氨酸甲酯与胡椒醛为主要原料制备经皮克特-施彭格勒环化反应生成顺反构型产物的混和物，进而将其中的反式咔波啉中间体转化为顺式，得到单一立体构型产物顺式咔波啉中间体，再经过仲氨基的酰氨化以及最后甲氨取代并且缩合闭环得到产物他达拉非。