[发明专利]一种手性抗青光眼药物左沙托烷的眼用原位凝胶剂及其制备方法

说明书

【技术领域】

本发明属于药物制剂技术领域，具体地说，是一种手性抗青光眼药物左沙托烷的眼用原位凝胶剂及其制备方法。

【背景技术】

青光眼是较常见的眼部疾病，以眼压升高、视神经萎缩和视野缺损为特征，其主要危害是视功能损害、视力下降和视野缺损。临床上，青光眼多为无明确全身或眼部继发性病因的原发性病变。原发性青光眼可分为闭角型和开角型两大类，它们都具有一定的遗传倾向。在我国，闭角型青光眼的病人比较多，与开角型青光眼的患病比例约为3.7比1。目前，开角型青光眼虽有增加的趋势，但是，闭角型青光眼的患者数量仍然不容乐观。

胆碱能受体激动剂毛果芸香碱对闭角型青光眼的治疗效果较好，在传统的治疗中应用的比较广泛，至今已有逾百年的历史，但也存在副作用较大的缺点。

左沙托烷，化学名称为左旋3 α-烷酰氧基-6 β-烷酰氧基莨菪烷，是一强效M受体激动剂，为上海交通大学医学院自主研发的新型化学实体，其制备工艺见专利CN1098850。实验表明：0.06％的左沙托烷滴眼剂与市售2％毛果芸香碱滴眼疗效相当，但具有不良反应小，视力恢复程度较好的优点。

左沙托烷滴眼剂使用方便，不会引起糊视和刺激，病人顺应性好。但由于药物以脉冲式进入，其主要缺陷包括鼻泪管引流而进入全身、用药频繁、剂量不准确、生物利用度低等缺点。因此，开发长效左沙托烷新制剂，延长疗效，提高生物利用度，必将为青光眼的治疗提供更好的选择。

【发明内容】

本发明的目的在于克服手性抗青光眼药物左沙托烷滴眼液药效时间短、生物利用度低的不足，提供一种药效时间长、生物利用度高、使用方便的左沙托烷眼用原位凝胶剂；本发明的另一个目的是，提供所述的眼用原位凝胶剂的制备方法。

为实现以上发明目的，本发明一种手性抗青光眼药物左沙托烷的眼用原位凝胶剂，采用手性药物左沙托烷为主要起效成分，辅以医用亲水高分子材料、保湿剂、渗透压调节剂、防腐剂/抑菌剂、pH值调节剂和水组成，其具体的组分为(重量百分比)：

左沙托烷          0.03～0.3％

亲水高分子材料    10～20％

保湿剂            0～20％

渗透压调节剂      0.1～10％

防腐剂/抑菌剂     0.01～0.3％

pH值调节剂        适量

水                余量

所述的亲水高分子材料必须含有具相变特征的亲水凝胶，可选自温度敏感型凝胶、pH敏感型凝胶或离子敏感型凝胶中的一种或多种：

——温度敏感型凝胶包括泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-异丙基丙稀酰胺共聚物和/或聚乙二酸-PLGA嵌段共聚物；

——pH敏感型凝胶包括醋酸纤维素酞酸酯，丙烯酸树脂卡波姆或聚乙烯缩醛二乙胺醋酸；

——离子敏感型凝胶包括去乙酰结冷胶、海藻酸钠、黄原酸、卡拉胶/文莱胶。

所述的亲水高分子材料可含有甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素、透明质酸钠的一种。

所述的保湿剂为丙三醇、丙二醇、山梨醇的一种或两种。

所述的渗透压调节剂为甘露醇、山梨醇、枸橼酸钠、氯化钠的一种或多种。

所述的防腐剂/抑菌剂为羟苯酯类、三氯叔丁胺醇、苯扎氯胺、苯扎溴胺、洗必泰的一种或多种。

所述的pH值调节剂为盐酸、硼酸、枸橼酸、硼酸钠、枸橼酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾、三乙醇胺的一种或多种。

为实现以上发明目的，本发明一种手性抗青光眼药物左沙托烷的眼用原位凝胶剂的制备方法，其工艺步骤为：

(1)按上述组分的重量百分比称量取物：左沙托烷：0.03～0.3％，亲水高分子材料：10～20％，保湿剂：0～20％，渗透压调节：0.1～10％，防腐剂/抑菌剂：0.01～0.3％，pH值调节剂：适量，水：余量；

(2)将左沙托烷溶于部分注射用水中，在搅拌状态下加入亲水高分子材料，将溶液静置过夜，使其充分溶解；

(3)将静置过夜的溶液中加入保湿剂、渗透压调节剂、防腐剂/抑菌剂，搅拌溶解；用pH调节剂调将溶液的pH值调整为4～9；

(4)将溶液用0.22微米(μm)的滤膜进行过滤，再自滤器加入余量的注射用水至总量，混匀，即得手性抗青光眼药物左沙托烷的眼用原位凝胶剂。