[发明专利]1-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及1-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基酰胺类化合物、其药物组合物及 其制备方法和用途，该类化合物可作为CCR5拮抗剂。

背景技术

趋化因子是一类引导淋巴细胞定向迁移的细胞因子，在炎症反应、白细 胞外渗、组织浸润、肿瘤发生、胚胎发育中有重要的作用。趋化因子属于分 泌型信号分子大家族，分子量大约8至14kD。目前这一家族大约有45个成 员，它们的共同特征是：含有四个位置保守的半胱氨酸(Cys)。根据其靠近 N端的两个Cys间是否含有其它氨基酸，这一家族被分为四类：C-C、C-X-C、 C-X₃-C和C。其中，CC类(又称β-趋化因子)和CXC类(又称α-趋化因子) 是最重要的两类。

体内趋化因子的功能是通过趋化因子受体介导的。趋化因子受体的目前 标准的命名是根据其特异结合的趋化因子的特征(例如，若其配基是CC类 趋化因子亚家族，则它就被命名为CCR)。趋化因子的受体属于7次跨膜的G 蛋白偶联受体家族(GPCR)，这类受体N端在细胞外，C端在细胞内，含有 七个非常保守的由α螺旋构成的跨膜区域。它们在与激动剂结合时能偶联到 G蛋白上，从而使细胞外的信号得以传递到细胞内。在激动剂的作用下，趋 化因子受体能引起一系列的胞内信号及改变细胞的行为，如抑制腺苷酸环化 酶(AC)，动员细胞内钙释放，激活一系列的蛋白激酶，引导细胞定向迁移 (趋化)，影响细胞因子的释放等。

目前发现的趋化因子受体有19个，它们是CCR1-11，CXCR1-6，XCR1， CX₃CR1。趋化因子受体被认为是炎症反应和自身免疫性疾病的重要介导者 (Gerard et al.，Nature Immunology，2，108-15(2001))，因此，趋化因子受体的 调节剂(包括激动剂和拮抗剂)能够用于多种疾病，如炎症或过敏性疾病， 过敏反应、自身免疫性疾病、炎症性肠道疾病、硬皮病、嗜酸细胞性肌炎、 肿瘤发生和转移等。

作为趋化因子受体家族一成员的CCR5，其内源性激动剂有RANTES、 MIP-1α、MIP-1β，它表达于外周血来源的树突状细胞，T淋巴细胞，单核细 胞，巨噬细胞以及参与维持长期炎症反应的免疫细胞和炎症细胞。因此，调 节CCR5的功能可能调节T细胞向炎症反应损伤处的募集，从而为治疗炎症 反应和自身免疫性疾病提供了一个新的靶点，例如，CCR5缺失使得小鼠免 于DSS诱导的严重的炎症及黏膜的损伤(Andres et al.，Journal of Immunology， 164，6303-12(2000))；在小鼠上，CCR5的小分子拮抗剂TAK-779抑制了胶 原诱导的关节炎(Yang et al.，European Journal of Immunology，32，2124-32 (2002))。所以，CCR5的拮抗剂可用于下述疾病的治疗：哮喘和局部紊乱(如 局部性皮炎，局部过敏)，风湿性关节炎，动脉硬化，牛皮癣，肉状瘤症和其 它纤维化疾病，自身免疫性疾病(如多发性硬化症，炎症性肠炎)。此外，由 于CD⁸⁺T细胞与慢性梗阻性肺病(COPD)有关(Cosio et al.，Chest，121， 160S-165S，(2002))，因此，CCR5的拮抗剂还可能用于COPD的治疗。

除了在炎症和免疫反应中的作用，趋化因子受体还可能是某些寄生虫和 病毒入侵细胞的重要受体。例如，Duffy受体是疟原虫进入红细胞的受体，缺 少Duffy受体的人群不容易患上疟疾。更为重要的是，有几个趋化因子受体 参与了HIV的入侵，被称为HIV进入宿主的共受体。