[发明专利]一种光学纯的3-氨基丁醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及手性药物制备。尤其涉及手性药物中间体光学纯3-氨基丁醇的制备方 法。

背景技术

光学活性3-氨基丁醇是很多手性药物的关键中间体，如J.O.C.，(Journa l of organic chemistry)42，1650，1977报道它是一种抗癌药的重要中间体；Tetrahedron Lett. 29，231，1988，报道由于它可以衍生为β-内酰胺，所以是合成青霉烯类抗生素的重要 中间体。但是由于制备过程采用直接拆分的方法，带来了许多困难，而且3-氨基丁醇 水溶性大，不易提取，所以合成它比较困难。

该化合物的合成方法主要有，一是Russ.J.of Bio.Chem.30，396，2004报道的， 3-氨基丁醇由手性的3-氨基丁酸酯还原得到，见下列反应式一：

虽然该方法步骤少，但手性的3-氨基丁酸酯很难得到，而且价钱昂贵，e.e.值不高， 而且还原的收率很低，无法工业化生产。

另一方法是Tetrahedron.Lett.29，231，1988报道的四步反应合成方法，如下列反应 式二所示：

该方法的主要缺点在于第一步所用试剂四氢铝锂较难获取，并且若用到工业化生 产非常危险。

此外，文献Tetrahedron，61，9031，2005，报道了如下合成方法，以手性的丙氨酸 为起始原料，保护氨基后，以重氮甲烷增长碳链变为β-氨基酸酯，然后去掉保护基 后得目标产物。但该方法的缺点是高手性纯度的丙氨酸较难得到，另外，使用的重氮 甲烷非常危险，无法工业生产。如下列反应式三所示：    

再如文献J.O.C，42，1650，1977报道了一种手性3-氨基丁醇的制备方法，如下列反 应四所示：

该路线以巴豆酸酯为原料与手性苯乙胺反应生成具有两个手性中心的一组非对 映异构体，通过硅胶柱分离后得到单一的异构体后通过酯还原、脱苄得到3-氨基丁醇 V，该路线步骤较少，原料易得，是一种有希望工业化生产的方法，但还是存在以下 问题：由于第一步所得产物的e.e.值接近于0，所以拆分过程损失较大，较难拆分； 二是拆分过程使用了柱层析的方法，不宜工业化生产，三是使用了价格昂贵，非常危 险的四氢铝锂作为还原剂，也无法放大生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种成本低，工艺简便 的制备光学纯的3-氨基丁醇的方法。

本发明提供一种光学纯的3-氨基丁醇的制备方法。

本发明的制备方法如下列反应式五所示：

式中R为CH₃-或C₂H₅-；

反应步骤为：

(1)用乙酰乙酸酯和手性苯乙胺，在甲苯带水的条件下，反应生成3-(1’-甲基苄 胺)-2-丁烯酸酯非对映异构体I；

(2)3-(1’-甲基苄胺)-2-丁烯酸酯I用三醋酸硼氢化钾或三醋酸硼氢化钠还原成 3-(1’-甲基苄胺)-丁酸酯非对映异构体II或其盐；

(3)3-(1’-甲基苄胺)-丁酸酯非对映异构体II拆分后得到手性纯的3-(1’-甲基苄胺)- 丁酸酯III；

(4)3-(1’-甲基苄胺)-丁酸酯III用硼氢化钾或硼氢化钠还原后得到3-(1’-甲基苄 胺)-2-丁醇IV。

(5)3-(1’-甲基苄胺)-丁醇经钯炭还原脱苄后得光学纯3-氨基丁醇V。

为进一步理解本发明的内容，各步骤具体描述如下：

本发明反应步骤(1)中手性苯乙胺与乙酰乙酸酯在0～80℃下加热反应，用甲苯带 掉反应生成的水，反应时间5～72小时，优选为24～48小时，反应完成后蒸除溶剂， 并减压蒸除未反应完的原料。即在20～30mmHg下蒸除溶剂和未反应完的乙酰乙酸 乙酯，再在3～5mmHg下蒸除未反应完的苯乙胺。

本发明反应步骤(1)中所用苯乙胺为手性苯乙胺，如最终需要R-3-氨基丁醇，所 用苯乙胺为R型，如需S-3-氨基丁醇，则所用苯乙胺为S-苯乙胺。

本发明反应步骤(1)中苯乙胺与乙酰乙酸酯的摩尔比为1∶0.7～2，优选为1∶1.2。