[发明专利]一种核苷化合物的制备方法

说明书

所属技术领域

本发明一种核苷化合物的制备方法，具体涉及2-氨基-9-[(1S，3S，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-二氢-6-H-嘌呤-6-酮的制备方法

式1。

背景技术

式1化合物是美国百时美施贵宝公司开发的治疗乙肝病毒的药物，于2005年11月在中国批准上市，是目前治疗乙肝病毒的药物之一，市场售价39元/片。施贵宝公司先后在中国申请了原料制备方法，专利申请号为：91110831.9，200380105614，以及制剂等方面专利。使用国内原料生产上述产品时，收率仅为公开所述收率的50％，因此，有必要提供一种新的制备方法，降低生产成本，并提高收率。

发明内容

本发明的目的是提供一种式1所示结构的核苷化合物的制备方法。

本发明制备路线如下所示：

制备式1化合物的具体步骤如下：

1、以[1s-(1α，2β，3α，5α)]-3-(苯甲氧基)-2-[(苯甲氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己烷(式2化合物)为一种中间体，和亚胺化合物(HNP)在强碱试剂氢化锂存在下缩合生成式3化合物，反应温度在100℃～150℃之间，优选为120℃。其中，HNP可以为丁二酰亚胺戊二酰亚胺3，3-环戊烷戊二酰亚胺中的一种。

2、式3化合物作为中间体和Dess Martin试剂发生氧化反应生成式4化合物，反应在室温下就可以顺利进行。

3、式4化合物作为中间体和Nysted试剂在四氯化钛存在下发生亚甲基化反应生成[1s-(1α，3α，4β)]-5-丁二酰亚胺基-2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-[(苯甲氧基)甲基]环戊烷(式5化合物)，反应温度在-78℃～20℃之间。

4、式5化合物作为中间体在酸性或碱性条件下水解后和式6化合物缩合得到式7化合物。

5、中间体7和原甲酸、和酸或酸酐条件下成环，如：原甲酸三乙酯在2～4个当量浓盐酸存在下成环生成式8，反应温度在0～85度之间，优选为25度。

6、式8化合物作为中间体在酸性条件下水解生成式9化合物。

7、式9化合物作为中间体在三氯化硼存在下脱除保护基苄基生成目标化合物式1化合物，反应温度在-78度～20度之间。

式8化合物也可以通过以下途径得到目标化合物1：

1、式8化合物作为中间体在三氯化硼存在下脱保护基得到中间体10，反应温度在-78度～20度之间。

2、中间体10在酸性或碱性条件下水解得到式1化合物。

本发明的优越性在于：原料易得，式6化合物还是一种抗病毒中间体，产品得率高。

具体实施方式

1、[1s-(1α，2β，3α，5β)]-5-丁二酰亚胺-3-(苯甲氧基)-2-[(苯甲氧基)甲基]环戊醇(式3化合物)的制备：

在2L三口烧瓶中，加入600ml无水DMF和65g(0.66mol)丁二酰亚胺，搅拌下加入2.3g LiH(0.33mol)，继续搅拌30min，溶液变澄清。再滴加102.3g(0.33mol)式3化合物，加热升温至120℃，反应3h。TLC显示原料反应完毕，冷却至室温，加入22ml冰醋酸。继续搅拌10分钟，加入1000ml水和400ml乙酸乙酯，搅拌，分层。水相用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相。无水硫酸镁干燥。减压蒸干，硅胶柱分离，得90克纯的式3化合物。

2、[2R-(2α，3β，5α)]-5-丁二酰亚胺-3-(苯甲氧基)-2-[(苯甲氧基)甲基]环戊酮(式4化合物)的制备：

在2L三口烧瓶中，加入90g中间体3(0.22mol)和800ml二氯甲烷，搅拌溶解。分次加入100g(0.22mol)Dess-Martin氧化试剂，冰水浴维持温度在20度左右。加完后，继续搅拌20分钟。TLC显示原料反应完毕。搅拌下，反应液加入到500ml饱和碳酸氢钠+500ml 10％亚硫酸钠+500ml饱和盐水中，继续搅拌20分钟。分层，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸干。得粗品90克。

3、[1s-(1α，3α，4β)]-5-丁二酰亚胺基-2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-[(苯甲氧基)甲基]环戊烷(式5化合物)的制备：