[发明专利]氯吡格雷氢溴酸盐制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及氯吡格雷氢溴酸盐制剂及其制备方法。

背景技术

氯吡格雷是一种血小板抑制剂，US4847265中报道通过氯吡格雷抑制血小板的聚集，可以减少动脉栓塞的机会，有效预防和治疗动脉粥样硬化和心脏病等疾病。目前，制成氯吡格雷硫酸氢盐形式给药的氯吡格雷片在全球以商标名Plavix出售。该药每片含氯吡格雷硫酸氢盐98mg，与75mg氯吡格雷等摩尔。氯吡格雷的右旋异构体为其活性形式，具有抑制血小板聚集的作用，而氯吡格雷左旋异构体没有抑制血小板聚集的作用，甚至具有一定毒性。氯吡格雷右旋异构体不稳定，容易转化生成没有药学活性的氯吡格雷左旋异构体(见USP描述氯吡格雷片项中的杂质C)，同时氯吡格雷也容易水解生成氯吡格雷酸(见USP的描述氯吡格雷片项中的杂质A)。有多篇专利研究了氯吡格雷硫酸氢盐制剂的稳定性。

例如：

US6914141公开了一种稳定的氯吡格雷硫酸氢盐制剂，以硬脂酸锌、硬脂酸或硬脂富马酸钠为润滑剂。

WO2007/091279A1公开了一种以山嵛酸甘油酯为润滑剂的稳定的氯吡格雷硫酸氢盐制剂。

WO2007/008045A1公开了一种以预胶化淀粉为填充剂的稳定的氯吡格雷硫酸氢盐制剂。

CN200610063151.7公开了甘油棕榈酸硬脂酸酯为润滑剂的稳定的氯吡格雷硫酸氢盐制剂及其制备方法，等等。

另外，对氯吡格雷硫酸氢盐制剂研究的报道较多，而对非氯吡格雷硫酸氢盐的氯吡格雷其他盐形式的制剂研究较少。

氯吡格雷氢溴酸盐的毒性(LD₅₀是4268mg)比氯吡格雷硫酸氢盐的毒性(LD₅₀是2591mg)更低，而且具有比氯吡格雷硫酸氢盐更好的固体物理性质，如更好的流动性和更少的静电，因此更适合氯吡格雷制剂。WO2006/034451A2公开了氯吡格雷氢溴酸盐的制剂，但没有提供实验资料。WO2007/0048370A1公开了含有氯吡格雷一元酸和不添加聚乙二醇6000的制剂，但没有提供该制剂的详细稳定性数据。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计稳定性好，毒性低的氯吡格雷氢溴酸盐制剂。

本发明提供了一种含有如式1所示的氯吡格雷氢溴酸盐的制剂。本发明制剂含有润滑剂氢化植物油和水解弱化剂单水乳糖、无水乳糖或甘露糖醇中的至少一种。氯吡格雷氢溴酸盐为水合物、无水物或溶剂化物。优选氯吡格雷氢溴酸盐一水合物。

本发明令人惊讶的发现以氢化植物油为润滑剂，以水解弱化剂单水乳糖、无水乳糖或甘露糖醇之一为填充剂的氯吡格雷氢溴酸盐制剂有很好的稳定性。

目前，没有将氢化植物油、水解弱化剂糖类与氯吡格雷氢溴酸盐一起使用获得稳定制剂的报道。

本发明的制剂按下列重量百分比的组成为：

氯吡格雷氢溴酸盐  5％-80％

润滑剂            0.5-10％

填充剂            10-90％

粘合剂            1-35％

崩解剂            0.5-15％

稀释剂            1-20％

助流剂            0.5-4％

本发明的氯吡格雷氢溴酸盐制剂的润滑剂氢化植物油包括：商标名为Lubritab，Sterotex或Akofine的氢化棉籽油；商标名为Softisan 154或DynasanP60的氢化棕榈油；商标名为Hydrocote，Lipovol HS-K，或Sterotex HM的氢化大豆油。同类物质氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、蔗糖酯等物质也可用作氯吡格雷氢溴酸盐制剂的润滑剂。用于本发明的氢化植物油的用量是0.5～10wt％，优选2-8wt％，更优选2-4wt％。由于氯吡格雷氢溴酸盐有很好的流动性和更少的静电，因此即使用氢化植物油为润滑剂，也可以得到与常用润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌类似的润滑效果，而却有更好的氯吡格雷氢溴酸盐制剂的稳定性。

本发明的氯吡格雷氢溴酸盐制剂含有用量为10～90wt％的单水乳糖、无水乳糖或甘露糖醇中的至少一种糖类为填充剂来抑制氯吡格雷氢溴酸盐的水解。

本发明的氯吡格雷氢溴酸盐制剂含有用量为1～35wt％的甲基纤维素或1～10wt％的聚乙二醇6000为粘合剂。本发明令人惊讶的发现，与WO2007/0048370A1公开的内容不同，聚乙二醇6000并不能显著地促进氯吡格雷氢溴酸盐的降解，因此可以在氯吡格雷氢溴酸盐制剂中使用。