[发明专利]1,4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法及中间体

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及合成如式(I)的1，4-双烯-6- 亚甲基甾体化合物的合成方法及中间体。

背景技术

在1，4-双烯-6-亚甲基甾体类药物中有代表性的有依西美坦(Exemestane)， 依西美坦化学名为6-亚甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮，结构式如下：

依西美坦(Exemestane)是由意大利Pharmacia & Upjohn公司开发的第二代 芳香酶抑制剂，能不可逆地与芳香酶结合而使其灭活，从而阻止雌激素的生物 合成。临床上用于治疗转移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的辅助疗法，疗效确切， 耐受性好，副作用相对较少。

目前依西美坦的合成路线主要有以下两条路线：

1、溴代消除路线(欧洲专利EP0326340)，见反应式(1)：

反应式(1)

2、DDQ脱氢路线(见US4808616)，由中间体6-亚甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮 直接脱氢得到依西美坦，见反应式(2)：

反应式(2)

上述合成路线均以4-烯-3-酮类化合物作为起始原料，在引入6位亚甲基 后，无论是采取脱溴化氢还是脱氢的方法引入1-烯，反应都比较难以进行，收 率较低，只有40％左右，而且该步副反应引起的杂质难以通过结晶精制除去， 使得生产成本较高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计更合理的合 成依西美坦的方法及中间体。

本发明所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现：

一种如式(I)的1，4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法，以1，4-双烯- 雄甾类化合物为原料，将1位和3位或只3位经吡咯烷取代，生成5，6-烯键化 合物，然后经Mannich反应、消除反应引入6位亚甲基得到式(I)化合物。

具体反应式如下：

式中R1，R2独立的选自氢，卤素，或者烷基；R3，R4独立选自氢，羟 基，卤素，烷氧基，酰基，羟烷基，烷氧烷基，羟基羰基烷基，烷氧羰基烷基， 乙酰氧烷基，氰基，芳氧基，或者R3，R4共同选自氧；R5，R6选自低级烷 烃，羟基低级烷烃，环己基，苯基，R5，R6亦可以和氮共同形成五员环或六 员环。

在本发明方法中，R1，R2均优选为氢；R3，R4优选共同选自氧；R5， R6优选和氮共同形成六员环。

对于上述合成路线，其具体步骤为：

(a)在1，4-双烯-雄甾类化合物(II)的1位和3位或只3位进行吡咯烷 取代，生成5，6-烯键化合物(III)或(IV)或两者的混合物；

(b)1位和3位双取代化合物(III)或3位单取代的化合物(IV)或两者 的混合物进行Mannich反应生成化合物(V)；

(c)化合物(V)不经分离，或者分离后在酸性条件下消除得到化合物 (I)。

上述步骤中，具体描述如下：

步骤a：在对1，4-双烯-雄甾类化合物进行吡咯烷取代，双键移位到5，6位 时，选择反应条件，可以生成1位和3位双取代或只3位取代，或者得到两者 的混合物，双取代和单取代的产物都可以进行下一步反应，因此不需要分离。 化合物(II)在醇类和吡咯的混合溶剂或者单一的吡咯溶剂中进行反应即可得 到化合物(III)和(IV)，US3274176对此步反应有详细的描述。

步骤b：是将1位和3位双取代化合物(III)或3位单取代的化合物(IV) 或者两者的混合物溶于醇类溶剂中，加入N-甲基苯胺和甲醛水溶液，反应得到 化合物(V)。

所说的醇类溶剂优选乙醇。

步骤c：将化合物(V)不分离或者分离后溶于醇类溶剂中，加入酸，进 行消除得到得到化合物(I)。

步骤c：或者用以下方法替代：

将步骤(b)得到的含有化合物(V)的溶液减压蒸干，用卤代烃或酯类 溶剂溶解后，用稀酸溶液洗涤将胺类化合物去掉；再蒸干溶剂，将得到的残留 物溶于丙酮或醇类溶剂，加入酸，进行消除得到化合物(I)。

所说的醇类溶剂优选甲醇。

所说的酸可以是有机酸，也可以是无机酸，优选盐酸。