[发明专利]2－甲基－5－硝基咪唑－1－(3－氯－2－羟基丙基)氯取代的衍生物、制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及具有优良抗菌、抗滴虫活性的2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-氯-2-羟基丙基)氯取代的衍生物、制备方法及其应用。

背景技术

硝基咪唑类化合物是一类抗厌氧菌药物，已经上市的化合物有二甲硝唑Dimetridazole、塞克硝唑Secnidazole、甲硝唑Metronidazole、奥硝唑Ornidazole、替硝唑Tinidazole、班硝唑Bamnidazole、甲硝咪乙啶Panidazol等。奥硝唑是一种继甲硝唑、替硝唑之后的第三代新型硝基咪唑类衍生物，具有良好的抗厌氧菌和抗滴虫作用。奥硝唑的原药和中间代谢物均有活性，作用于厌氧菌、阿米巴虫、贾第虫和毛滴虫细胞的DNA，使其螺旋结构断裂或阻断其转录复制而致死亡。

我们将奥硝唑Cl进行取代，筛选出一系列新的化合物，这些化合物不同于以往文献报道的化合物。经过相应的药理和药效学试验，发现具有意想不到的效果。该类化合物比奥硝唑有更高疗效，更小副作用，更强药效。具有显著的抗菌和抗滴虫药效。

发明内容

本发明提供了通式通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、光学异构体，

其中R表示：

   3-甲基哌啶            2-甲基哌啶             二苯基-4-哌啶甲醇

    4-甲酸哌啶          1，4-二氮杂环庚烷

本发明公开了2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-氯-2-羟基丙基)氯取代衍生物的S型异构体、R型异构体，结构如下：

     (消旋体)            (S型异构体)                (R型异构体)

本发明还公开了通式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中加入1-(3-溴-2-羟基丙基)-2-甲基-5硝基咪唑即通式(II)，加入催化剂、碱和3-甲基哌啶、或1，4-氮杂环庚烷、或二苯基-4-哌啶甲醇、或2-甲基哌啶、或4-甲酸哌啶，搅拌加热至回流，保温反应5-20h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓缩，放冷，结晶，过滤，烘干得到类白色固体。

进一步说，以上制备方法中，有机溶剂可为对反应无任何不良影响的溶剂，优选适用：乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷；催化剂为碘化钾、碘化钠；碱为氨水、碳酸氢钠、三乙胺或二乙胺

本发明还公开了包括了通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、光学异构体为活性成分的抗菌、抗滴虫药物组合物。当这些组合物用于临床目的时，可通过其与药学上可接受的惰性载体结合将其配制成口服、非胃肠道使用或局部使用的固体、半固体、液体药物制剂。可用于该目的的药学上可接受的惰性载体可为固体或液体，可制备成片剂、胶囊剂、干混悬剂、栓剂、注射剂。

本发明还公开了通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、光学异构体在制备抗厌氧菌、抗滴虫药物中的用途。

本发明中，药学上可接受的盐包括与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、苯磺酸。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步对本发明进行阐述。

实施例1

制备2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(3-甲基哌啶)-2-羟基丙基)

1-(3-溴-2-羟丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml氯仿作溶剂，加入相应的3-甲基哌啶14.8g和三乙胺20g和碘化钠5g，搅拌加热至回流，保温反应10h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓缩，放冷，结晶，过滤，烘干得到类白色固体20g。

实施例2

制备2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(2-甲基哌啶)-2-羟基丙基)

1-(3-溴-2-羟丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml乙酸乙酯作溶剂，加入相应的2-甲基哌啶14.8g和碳酸氢钠20g、碘化钠5g，搅拌加热至回流，保温反应10h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓缩，放冷，结晶，过滤，烘干得到类白色固体21g。

实施例3

制备2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(二苯基-4-哌啶甲醇)-2-羟基丙基)

1-(3-溴-2-羟丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml二氯甲烷作溶剂，加入相应的二苯基-4-哌啶甲醇40g和三乙胺20g、碘化钠5g，搅拌加热至回流，保温反应10h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓缩，放冷，结晶，过滤，烘干得到类白色固体31g。

实施例4