[发明专利]2α,3α－环氧－16α－溴－5α－雄甾－17－酮的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种甾体类肌松药中间体的制备方法，属于药物化学的技术领域。

技术背景：

神经肌肉阻滞药又称肌肉松驰药，简称肌松药。1942年首次应用于临床麻醉，上世纪八十年代前，临床常用的肌松药主要有琥珀酰胆碱、筒箭毒碱、双甲基筒箭毒碱、三碘季铵酚等。但是，这些药物都具有一定的心血管副作用，这些副作用一般是由于刺激或抑制周围植物神经系统；或使血管肥大细胞释放组织胺及其它血管活性物质；或继运动终板去极化后，血清钾水平增高所致。后来，已陆续研制出一大批新型肌松药应用于临床麻醉，其心血管副作用明显减少。这些新药都属非去极化肌松药，包括短效类、中效类和长效类。中效肌松药阿曲库铵和维库溴铵、长效肌松药多撒库铵和哌库溴铵均已投入临床使用，与具有抗迷走副作用的潘库溴铵比较，无心血管不良反应；其他还有中效罗库溴铵和短效美维松等。

肌肉松弛药可分为两大类：一类是作用于骨骼肌的神经肌肉接头，影响其传递，是麻醉的辅助药，可在较浅的麻醉下使骨骼肌达到充分的松弛；另一类作用于中枢神经系统，主要是治疗骨骼肌和神经肌肉疾患所致的肌肉痉挛疼痛或强直。

肌肉松弛药国际研究方向为非去极化型肌松药，其肌肉松弛能为抗胆碱酯酶药所拮抗，而甾体类神经肌肉阻断剂就是这类肌松药，它已经取代了传统的肌肉松弛药，在临床上得到广泛的应用，如罗库溴铵(Rocuronium Bromide)、哌库溴铵(pipecuroniumBromide)、泮库溴铵(Pancuronium Bromide)、维库溴铵(Vecuronium Bromide)等。另外，新的神经肌肉阻断剂SZ-1677在美国正在做临床前研究工作，有望在不久上市。

以上甾类肌松药结构的16-β位都拥有含氮杂环，或是四氢吡咯，或是哌啶，或是N-甲基哌嗪，而关于16-β位含氮杂环的引入的方法有如下几种：

方法一由1971年专利US3553212提出：

由于适用性差，人们很快不再使用该法。

方法二：

文献《Pancuronium Bromide and Other Steriodal Neuromuscular Blocking AgentContaining Acetylcholine Fragments》(W.R.Buckett，C.L.Hewett，and D.S.Savage.Journal ofMedicinal Chemistry，1973，Vol.16(10)，1116-1124)报道了化合物2α，3α；16α，17α-双环氧-17-乙酰氧基-5α-雄甾(化合物一)。但该文献提示，按此方法得到的5a在进行下一步反应时，即连接16位吡咯环时，容易得到17位吡咯的副产物。

文献《Synthesis and Structure-Activity Relationship of Neuromuscular Blocking Agent》(Zoltan Tuba，.Current Medicinal Chemistry，2002，9，1507-1536.)中综述了化合物一为制备泮库溴铵(Pancuronium Bromide)、维库溴铵(Vecuronium Bromide)、罗库溴铵(RocuroniumBromide)、瑞库溴铵(Rapacuronium Bromide)、哌库溴铵(pipecuronium Bromide)的共同中间体，所以在该系列甾体类神经肌肉阻断药物的合成上具有重要地位。

化合物一                              化合物二

化合物一的合成分为以下两步：

但是，该路线具有以下三个缺点：①第I步为可逆反应，难以进行到底，总是有一定量的原料存在，而且产物不稳定，容易回复到原料结构，所以极难纯化，收率很低；②第II步报道的收率只有55％，这样使两步反应的总收率非常的低，相对使得生产成本变得非常的高；③烯醇乙酰化试剂异丙烯乙酸酯目前只能依靠进口，十分昂贵。而考虑自行制备异丙烯乙酸酯有显著的困难，文献报道的几种方法都有明显的缺点，制备中或极具毒性，或具爆炸性危险，或合成的试剂昂贵，或收率非常低。