[发明专利]茄呢基多胺衍生物、制备及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化合物、制备及其应用技术领域，涉及一种茄呢基多胺衍生物、制备及其应用。

背景技术

茄呢醇天然存在于烟叶、马铃薯叶中，是具有九个异戊二烯单元的四倍半萜醇，属天然的全反式立体构型的多萜化合物。在生命体内，它是许多类异戊二烯复合物、异戊二烯基蛋白质及糖类化合物不可缺少的生物合成前体。并且它做为生物膜及细胞的组成部分而具有重要的生化作用。基于茄呢醇进行结构修饰得到的许多衍生物具有确切而重要的生理功能。近年来，茄呢醇衍生物在抗肿瘤活性方面的研究日益活跃，目前，已有较多的文献报道了不同结构的茄呢醇衍生物，但是，已经公布该类衍生物的抗肿瘤活性往往很低，不能做为药物的先导化合物进行深入研究。有关多胺的研究表明，药物分子中的多胺结构能提高药物作用的靶向性，有助于降低药物的毒副作用从而增强药物的治疗效果。现有的临床药物以及正处于研发阶段的先导化合物的结构中，往往出现了多胺片断。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的茄呢基多胺衍生物。

本发明进一步的目的是提供一种操作简便、条件温和、反应收率高、易于工业化的茄呢基多胺衍生物制备方法。

本发明另外的目的是提供一种茄呢基多胺衍生物在制备抗肿瘤药物、抗肿瘤药物的先导化合物上的应用。

本发明采用以下技术方案来实现上述目的：一种茄呢基多胺衍生物，为以下通式化合物：

其中，n＝0～2，Ar为苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、9-蒽基或者含杂原子N，S的三环芳基。

Ar优选为苯基、C_1～4烷氧苯基、1-萘基、2-萘基、9-蒽基或者含杂原子N，S的并三环芳基。

茄呢基多胺衍生物最优选为以下通式化合物：

n＝0时，Ar为

n＝1时，Ar为或者或者

n＝2时，Ar为

茄呢基多胺衍生物的制备方法：将N-茄呢基-N′-胺烷基哌嗪溶于有机溶剂中，加入芳香醛在0～20℃下反应2～24小时，反应结束后蒸出溶剂，然后冰水浴下加入还原剂在室温下反应2～12小时，将所得产物溶于有机溶剂，洗涤，干燥，蒸除溶剂，柱层析分离得茄呢基多胺衍生物；其中，所述的芳香醛为苯甲醛、取代苯甲醛、1-萘甲醛、2-萘甲醛、9-蒽甲醛或者含杂原子N，S的三环芳基甲醛，所述有机溶剂为C_1～4的醇类、多卤代烷烃、环醚类有机溶剂中的一种或两种；所用还原剂为Pd/C、氢化铝锂、硼氢化钠或腈基硼氢化钠。

所述芳香醛优选为苯甲醛、对C_1～4烷氧苯甲醛、1-萘甲醛、2-萘甲醛、9-蒽甲醛或者9-含杂原子N，S的并三环芳基甲醛；所述还原剂优选为氢化铝锂或者硼氢化钠；所述有机溶剂优选为甲醇、乙醇、三氯甲烷或者二氯甲烷。

N-茄呢基-N′-胺烷基哌嗪∶芳香醛∶还原剂的摩尔比为1∶1～3∶3～8。

本发明所采用的原料N-茄呢基-N′-胺烷基哌嗪的制备方法方法参见：Wang，C.-J.；Wang，J.-H.；Gan，Y.；CHen，Zh.-Y.；Du，G.-J.；Zhao，J.^*Chin.Chem.Lett.2006，17，1301-1304。

茄呢基多胺衍生物在制备抗肿瘤药物上的应用。

茄呢基多胺衍生物在制备抗肿瘤药物的先导化合物上的应用。

本发明对茄呢醇进行优化结构改造，并结合多胺结构的特有性质，合成了一系列的茄呢基多胺衍生物，它们均为未见文献报道的新化合物，由于反应条件不涉及产物立体构型的改变，本发明合成的茄呢基多胺衍生物保持了结构中茄呢醇单元原有的全反式立体构型，系天然产物的同系衍生物，该化合物的药效基团与侧基通过仲胺键连接的药物结构具有更强的细胞毒性，相应的药理活性也明显提高，经初步生物活性筛选发现其具有较强的抗肿瘤活性，IC₅₀值为2～5μM，是重要的药物先导物。本发明所采用的制备工艺具有操作简便、条件温和、反应收率高的特点，易于工业化，具有较高的市场潜力。

附图说明

图1是实施例2的IR图；

图2是实施例2的HNMR图；

图3是实施例3的IR图；

图4是实施例3的HNMR图；

图5是实施例4的IR图；

图6是实施例4的HNMR图；

图7是实施例5的IR图；

图8是实施例5的HNMR图。

实验仪器名称与型号：