[发明专利]聚L－谷氨酸－聚N－异丙基丙烯酰胺接枝共聚物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及聚L-谷氨酸—聚N-异丙基丙烯酰胺接枝共聚物及制备方法，具体涉及聚L-谷氨酸—聚N-异丙基丙烯酰胺接枝共聚物和可光交联的聚L-谷氨酸—聚N-异丙基丙烯酰胺接枝共聚物及制备方法。

背景技术

智能性水溶性高分子材料能够对于外界刺激(如温度、pH、溶液离子强度和电场强度等发生变化)，而突然产生可逆的物理或化学响应，其形状、体积和吸水性发生巨大变化。因此，这类高分子材料在医药，生物技术，工业和环境等方面具有十分重要的应用价值。而其中对温度和pH变化敏感的水溶性高分子材料在生物医学和药学领域内的应用尤为广泛，如温度敏感可注射型水凝胶，pH敏感型靶向药物释放载体和温度敏感型组织工程支架材料等。

N-烷基丙烯酰胺聚合物，尤其是聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)，是一类典型的对温度敏感型水溶性高分子。在低临界溶液温度(LCST)下，它们在水溶液中能发生快速可逆的水合—脱水转变。如在环境温度低于32℃时，聚N-异丙基丙烯酰胺溶于水中成无规线团形态，而当环境温度超过32℃，聚合物迅速脱水而发生相分离。另外，聚N-异丙基丙烯酰胺拥有较高的机械强度和良好的生物相容性，尤其是分子量较小的(如M_n<10000Da)聚N-异丙基丙烯酰胺能通过肾脏排除体外而不会造成因长期积累产生毒性。因此，这类高分子被广泛应用于生物医用材料方面。

聚α-氨基酸具有生物降解性能，低基因免疫性和良好的生物相容性，被广泛应用于药学和生物医学方面。聚L-谷氨酸(PLGA)是其中一种侧链带有羧基的聚L-谷氨酸，它们具有的活性侧基便于在基因转染和药物释放体系中引入功能基团，具有重要的应用价值。另外，它们侧链的羧基在水溶液中体现出的pH响应性，可作为智能响应性靶向药物释放的载体。目前合成聚L-谷氨酸主要是由氨基引发γ-苄基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐(BLG-NCA)开环聚合得到，Biomaterials，Vol.19，p.1869-1876(1998)报道了一种由γ-苄基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐制备聚L-谷氨酸均聚物的方法。

由于目前所研究的大多数智能性高分子只能对一种刺激产生响应，其智能性有限，不能满足许多更为复杂环境中的需要。因此，制备能对多种刺激，尤其是对温度和pH变化，产生响应的智能性高分子成为了一个具有重要意义和挑战性的课题。Nature，Vol.373，p.49-52(1995)报道了一种氨基末端且分子量可控的聚N-异丙基丙烯酰胺均聚物的制备方法，而且通过将氨基末端的聚N-异丙基丙烯酰胺与聚丙烯酸(PAA)反应生成接枝和嵌段共聚物，这类共聚物能同时对温度和pH变化产生响应；Journal ofMacromolecular Science，Part A-Pure and Applied Chemistry，Vol.2，p.143-164(2004)报道了一种以N-丙烯酰化氨基酸N’-烷基酰胺的氨基酸衍生物为单体，经自由基聚合而形成具有温度与pH响应性的聚合物。然而，上述两类聚合物都不能生物降解，而且由于聚合物分子量很大而无法通过肾脏排除体外，因此给材料在生物体内的应用带来极大的不便。因而，研究开发新型的生物可降解智能高分子材料受到越来越多的关注，Chem.Commum.，2003，p.106-107和Biomacromolecules，Vol.4，p.1132-1134(2003)报道了通过聚琥珀酰亚胺或聚(γ-谷氨酸)与胺醇反应，合成了一种生物可降解且同时具有温度与pH值响应性的共聚物，但是由于该醇解反应得到的是无规共聚物，其响应的灵敏度不如聚N-异丙基丙烯酰胺高，另外，该无规共聚物在发生响应时不具备两亲性，因而在用于靶向药物释放体系时受到限制。