[发明专利]一种生物可降解氟尿嘧啶聚酯载药纳米球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氟尿嘧啶载药纳米球及其制备方法，特别是一种可生物降解性聚酯包裹氟尿嘧啶载药纳米球及其制备方法。 

背景技术

氟尿嘧啶为嘧啶类抗代谢药，主要通过酶的竞争作用抑制胸腺嘧啶核苷酸的形成和DNA的生物合成，从而抑制肿瘤生长。其抗癌谱较广，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物。氟尿嘧啶的疗效虽好，但毒性也大，可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用，而且静脉注射后很快从血浆中消失，血浆t_1/2约10～20分钟。为了减少氟尿嘧啶的毒副作用并提高药物利用率，可以使之与可生物降解的高分子材料混合，制成具有缓释作用的载药纳米球，并通过控制粒径的大小使之具有靶向性，从而提高组织中药物的局部浓度，有效的杀灭病菌。同时减少给药剂量和次数，降低全身药物浓度，降低毒副作用。 

目前国内已有一些关于生物降解高分子聚酯材料包裹氟尿嘧啶载药纳米球的研究工作的报道，熊素彬，陆彬发表了“氟尿嘧啶微球的制备工艺”中国医药工业杂志，2003，34(7)：330-332。该研究以聚乳酸(PLA)为载体，分别采用O/O型和O/W型乳化挥发法及喷雾干燥法制备氟尿嘧啶聚乳酸微球，其中，O/O型乳化挥发法制得的微球实际载药量小于2.0％，另两种方法制备的微球载药量分别为10.25％和26.18％。其不足之处在于，用O/O和O/W型乳化挥发法制备得到的微球载药量低，而喷雾干燥法对制备条件要求较高。 

中国专利200510024947.7中，提供了一种以聚乳酸或聚乳酸与聚乙二醇共聚物作为包覆材料，以纳米二氧化硅或介孔型二氧化硅为载体，吸附氟尿嘧啶而形成的载药纳米球及其制备方法，该方法采用W/O/W乳化-溶剂挥发法来制备氟尿嘧啶载药纳米球，制得的微球平均粒径为6.5～92.5微米。 

发明内容

本发明的目的之一是提供一种具有良好的生物相容性和生物降解性的氟尿嘧啶载药纳米球，其是以聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG，PLGA-PEG)作为包覆材料，所载氟尿嘧啶以微区形式分布于整个纳米 球之中，所制得的载药纳米球中，氟尿嘧啶含量占纳米球质量的10％～25％，载药纳米球的平均粒径为100～1000nm。其中平均粒径由粒度分析仪直接给出，其意义是指测量时间内机器统计的纳米球粒径和与纳米球总数的平均值。 

本发明的目的之二在于提供一种制备上述氟尿嘧啶载药纳米球的方法，其是通过改变作为包覆材料的聚酯的分子量、聚酯的浓度，利用W/O/W乳化-溶剂挥发法来制备表面光滑，直径大小均匀，而且粒径可控的氟尿嘧啶载药纳米纳米球。 

本专利所述的生物可降解氟尿嘧啶聚酯载药纳米球，是以聚酯即聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物为包覆材料。 

作为本发明的优选的实施方式，上述生物可降解氟尿嘧啶聚酯载药纳米球所用的聚乳酸的分子量为30000～100000g/mol，所制得的载药纳米球中，氟尿嘧啶药物含量占纳米球质量的10％～20％，纳米球粒径为300～1000nm； 

所用的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为30000～100000g/mol，共聚物中乳酸占乳酸和羟基乙酸链段总摩尔数和的10～90％，所制得的载药纳米球中，氟尿嘧啶药物含量占纳米球质量的10～22％，纳米球粒径为100～1000nm；更优选的实施方式中，共聚物中聚乳酸与羟基乙酸链段的摩尔比为为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50、60∶40、70∶30、80∶20或90∶10；最优选的实施方式中，共聚物中聚乳酸与羟基乙酸链段的摩尔比为为50∶50； 

所用的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物中，聚乳酸的分子量为30000～100000g/mol，聚乙二醇的分子量为2000g/mol，所制得的载药纳米球中，药物含量占纳米球质量的10％～20％，纳米球粒径为200～1000nm；