[发明专利]一种脉冲释放口服药物制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种脉冲释放口服药物制剂的剂型组成及其该制剂的制备方法。

技术背景

随着时辰药理学的研究发展，人们发现许多疾病的发作都呈现明显的昼夜节律变化，若根据这些疾病发作的生物节律性，选择最佳的给药时间，可使药物在最需要的时候，以最小的治疗剂量发挥最大的治疗效果，同时最大程度地降低毒副作用。但一些疾病的发病率和死亡率在凌晨最高，如高血压、心绞痛、心肌梗塞、哮喘、帕金森氏症、失眠等疾病，针对这类疾病，在深夜或凌晨给药，将能起到最佳的预防和治疗作用，但在这段时间给药会给患者带来极大不便。

普通制剂一般需日服多次(3-4次)，血药浓度波动大，且不能保证在疾病发作时相应的血药浓度；一般的缓释或控释制剂可长时间维持稳定的血药浓度，却不能满足疾病发作节律性的需要，也不能分离药物的治疗作用及毒副作用，反而在某种程度上加重了其不良反应的发生，以致降低了疗效。尤其是对受首过效应影响大、导致大量降解的药物，缓释会使降解量增加，继而降低药物的生物利用度。此外，药物与受体相互作用，长期刺激使之灭活，产生耐受性，也会降低疗效，如硝酸酯类药物。

为了解决以上难题，脉冲式给药系统又称智能给药系统发展起来，它是根据时间药理学及时辰药代动力学原理，定时释放有效剂量药物的新剂型，又称定时钟(Time clock)或控制突释系统(Controlled explosion systems)。脉冲制剂，具有普通制剂或缓释制剂不可比拟的优点，它可以根据病人发病的节律性提前服药，使服药时间与释药时间有一个与生理周期相匹配的时间差，从而预防发病，降低药物的不良反应，且不易产生耐受性，提高病人治疗的顺应性，是现代药剂学研究的新模式。

特别地，对于一些在深夜或凌晨易于发病的疾病，将相应药物制成脉冲制剂，在睡觉前服药，经过预定时间的延迟，药物在深夜或凌晨释放，将最大限度地发挥药物的治疗效果和方便患者服用。

国内外已有多种方法制备脉冲制剂。可分为包衣脉冲系统、渗透泵脉冲系统和定时脉冲塞胶囊。在包衣脉冲系统中，是通过控制不同材料的包衣层来达到制剂脉冲释药的效果。如专利WO9319741采用了可溶蚀衣层来达到脉冲释药效果，其特点是迟滞包衣层中含有至少一种水溶性纤维素衍生物，通过迟滞衣层的逐渐溶蚀，在经过一段时间后，含药核心暴露在外，药物开始释放。CN1488332A和CN1188131C描述的一种脉冲制剂制备方法，其特征是在迟滞衣层里面含有渗透压调节剂和崩解剂，脉冲原理是当水溶解渗透压调节剂和崩解剂后，通过渗透压和崩解剂的膨胀，破坏最外层的迟滞衣层膜，引起药物脉冲释放。渗透泵及定时脉冲塞胶囊在实际应用中有很大困难，主要是该制剂形式在生产上需要特殊的仪器设备，往往只能在实验室手工制备，难以将其产业化，缺少实用性。

发明内容

本发明旨在提供一种新的脉冲释放口服药物制剂及其制备方法，它属于包衣脉冲系统，较现有的脉冲制剂，本发明具有处方简单，工艺成熟，易于实现工业化生产，活性物质在迟滞一段预定时间后，突然释放，脉冲释药效果好，脉冲释药的效果受体内消化道pH值变化影响小等特点。

本发明的技术方案是：

本发明的一种脉冲释放口服药物制剂，其特征在于该制剂为包衣制剂，基本结构由内到外分别为含药核心、碱性层和迟滞衣层组成。

本发明的另外一种脉冲释放口服药物制剂，其特征在于该制剂为包衣制剂，由含有碱性药用辅料的含药核心和迟滞衣层组成。

上述两种方法中迟滞衣层相对于含药核心的包衣增重为50～200％；所述的碱性层为药用有机或无机碱性辅料，其重量为含药核心重量的5～30％；所述的迟滞衣层中含有重量为10～90份的聚丙烯酸树脂III；根据需要所述的迟滞衣层中还可以含有重量为5～80份水不溶性聚合物。也可以含有重量为1～10份增塑剂。

本发明所述的迟滞衣层中为了便于包衣层的制备，常常加入抗粘剂，因此，本发明进一步公开了便于制备的脉冲释放口服药物制剂，其特征在于该制剂为包衣制剂，基本结构由内到外分别为含药核心、碱性层和迟滞衣层组成；其中碱性层为药用有机或无机碱性辅料，其重量为含药核心重量的5～30％；迟滞衣层相对于含药核心的包衣增重为50～200％，迟滞衣层中含有重量为10～90份的聚丙烯酸树脂III，根据需要迟滞衣层中还可含有重量为10～90份的聚丙烯酸树脂III和重量为1～10份的抗粘剂。