[发明专利]癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及可降解的高分子材料，特别是一种癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物及其制备方法和应用。本发明癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物具有良好生物相容性和可生物降解性。

背景技术

聚酸酐是一类生物可降解高分子材料，由于其具有良好的表面溶蚀(surface eroding)降解性、生物相容性、结构易改性、降解速率可调及易加工性等优异性能，很快在医学前沿领域得到应用。作为一类新型药物控释材料，前后历经20年的系统研究，于1996年获FDA批准应用于复发恶性脑胶质瘤的术后辅助化疗。

目前，已合成的聚酸酐种类很多，如脂肪族聚酸酐、芳香族聚酸酐、杂环族聚酸酐、聚酰酸酐、聚酰胺酸酐、聚氨酯酸酐及可交联聚酸酐等。但只有聚癸二酸酐及其衍生物在药物的控制释放系统中得到应用，这主要是因为聚癸二酸酐具有良好的生物相容性。聚癸二酸酐水解速率较快，单独使用聚癸二酸酐往往不能满足很多药物在缓释、控释等方面的要求，常常需要和其它疏水性单体共聚，以调节聚癸二酸酐的水解速率。然而，这些疏水性单体基本都含有苯环，这必然会降低聚癸二酸酐的生物相容性。所以有必要选择疏水性更强并具有良好生物相容性的脂肪族聚酸酐来改性聚癸二酸酐。聚十八烷二元酸酐是一种从食物油中提取的具有良好生物相容性的二元酸。与癸二酸相比，由于增加了八个碳，疏水性较强，而采用聚十八烷二元酸酐改性聚癸二酸酐的研究尚未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物及其制备方法和应用。癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物具有良好生物相容性、可生物降解性。该共聚物是一种控制药物释放的优良载体材料，其制备方法过程简单。

本发明提供的癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物是由癸二酸酐结构单元(A)与十八烷二元酸酐结构单元(B)组成的无规共聚物，其中，A、B结构式为：

结构单元A质量含量为2～99％，优选为20～60％；结构单元B质量含量为1～98％，优选40～80％。

本发明提供的癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物的制备方法包括以下步骤：

1)在氮气氛围下，将十八碳二元酸、癸二酸和乙酸酐混合，于135℃下搅拌加热回流30～40min，十八烷二元酸与癸二酸的质量比为1～98∶2～99，十八烷二元酸与乙酸酐的质量/体积比为1∶2～15；

2)减压蒸馏除去生成的乙酸和过量的乙酸酐，用甲苯溶解产物，冷冻重结晶后过滤；

3)石油醚与乙醚的混合溶剂洗涤产物，真空干燥得到聚酸酐预聚物；石油醚与乙醚的体积比为1∶1；

4)将预聚物或预聚物和质量为预聚物质量的1～10‰的催化剂加入四口瓶中，在170～200℃，氮气保护和真空条件下(0.1MPa)熔融缩聚1～3h。

5)用氯仿溶解聚合物并用大量冷乙醚沉淀，反复洗涤沉淀物后进行真空干燥，得到精制的聚癸二酸酐/聚十八烷二元酸酐无规共聚物。

本发明中的催化剂主要选自三氧化二镧、三氧化二钐、二月桂酸二丁基锡或醋酸镉。

本发明所述的癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物的应用于药物缓控释。

本发明的癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物在药物缓控释领域的应用方法是按药物含量为1～20％，将聚酸酐和药物溶于氯仿中，使药物和聚酸酐混合均匀，室温真空干燥24h，压片(40MPa，室温，2min)，每个片剂重100～1000mg。

所述的药物主要选自亲水性药物水杨酸和疏水性药物紫杉醇、地塞米松、多烯紫杉醇、阿霉素、替尼泊甙、依托泊甙、柔红霉素、甲氨喋呤、丝裂霉素C、吲哚美辛、布洛芬、环孢菌或二苯基二甲基羧酸酯。

本发明的优点在于，癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物能在水性溶液包括纯水、生理盐水、缓冲液、动植物或人体的体液、组织培养液中完全水解；调节共聚物中聚十八烷二元酸酐的含量可以调节共聚物的降解速率；降解速率基本保持恒定，为匀速释放，是一种优良的药物控制释放载体材料。

附图说明

图1负载水杨酸的聚十八烷二元酸酐片剂的体外释放曲线(R＝0.972)。

图2负载紫杉醇的聚十八烷二元酸酐片剂的体外释放曲线(R＝0.995)。

具体实施方式

下面再以实施例对本发明进一步加以说明。

实施例1：