[发明专利]阿克他利环糊精及环糊精衍生物的包合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿克他利的包合技术，具体涉及一种阿克他利环糊精及环糊精衍生物 的包合物及其制备方法。

背景技术

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种慢性炎症疾病，主要累及各运动关节， 并常侵犯许多其它器官，是一种常见的风湿性疾病，对人体的危害较大。临床主要以非甾 体类消炎药、肾上腺皮质激素等药物进行治疗，但目前尚没有疗效确切的药物，因此研制 疗效好副作用小的抗类风湿性关节炎的药物一直是人们关注的热点。

阿克他利(Actarit，Acta)化学名为对乙酰氨基苯乙酸，它是由日本三菱化学公司开发， 并于1994年在日本上市的新型抗风湿药物，能够减少关节滑膜细胞产生THF-α、IL-1β和 金属蛋白酶，通过降低血清中一氧化氮浓度等控制活动性风湿性关节炎，尤其对早期类风 湿性关节炎有效。对多发性硬化症等神经免疫性疾病也有潜在的疗效，而且具有一定的镇 痛、消炎作用。国外文献报道阿克他利对动物免疫性炎症模型有明显的治疗作用，抑制AA 大鼠的继发性足肿胀，可明显减轻软骨侵蚀和骨压迫。临床上用于类风湿性关节炎患者， 可明显改善症状，阻止病情发展，是一种新型的慢作用抗风湿药物。但阿克他利水溶性较 差，临床上只有口服制剂，且半衰期短，服用次数多，患者顺应性差，血药浓度波动大， 从而生物利用度较低，影响了其疗效。临床使用中的主要不良反应有胃部不适，胃烧灼感， 厌食，恶心，胃痛，腹胀，便秘等消化系统反应。

综上，提高阿克他利的溶解度将能有效的促进它的吸收，达到提高生物利用度的目的。 有专利(公开号：CN1561983A)将阿克他利制成缓释制剂，通过改善阿克他利的溶出速度， 从而达到较少副作用，提高疗效的目的。然而通过制备阿克他利与环糊精及其衍生物包合 物来提高阿克他利在水中的溶解度，增加药物稳定性，减少毒副作用，提高患者顺应性， 进而提高阿克他利生物利用度的方法未见报道。

环糊精是由直链淀粉在由芽胞杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列 环状低聚糖的总体，是由6-12个葡萄糖单元通过α-1，4糖苷键结合而成环形排列的筒状 结构，具有“外亲水，内疏水”的特性，因此是一种良好的天然包合材料。而且，环糊精 及其衍生物是一种低毒安全有效的药物增溶剂，不仅水溶性高，对热稳定，且对肾无毒， 对肌肉和粘膜无刺激，用环糊精及其衍射物包合的药物，可增加药物水溶性，提高药物稳 定性和生物利用度，减少不良反应。

发明内容

本发明针对上述存在的问题而提供一种阿克他利环糊精及环糊精衍生物的包合物及其 制备方法。该方法利用环糊精包合作用，将阿克他利包合，形成稳定的包合物，增大阿克 他利的溶解度和生物利用度。

实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：

本发明提供一种阿克他利的环糊精及环糊精衍生物的包合物，其组分包括：阿克他利、 环糊精及其衍生物，质量比为：1:40—3:1。选择环糊精或其衍生物作为包合材料，将阿克 他利制成环糊精包合物。以该包合物进一步制备的液体、半固体或固体制剂，可克服阿克 他利原料药水溶性差、生物利用度低的缺点，提高药物的疗效和安全性。

所述的环糊精及其衍生物包括：β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、 羟内基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精、麦芽糖环糊精、 葡萄糖基-β-环糊精中的一种或者任何几种的混合物。

本发明提供一种阿克他利环糊精及环糊精衍生物的包合物的制备方法，制备方法可采 取溶剂法、超声法和研磨法。

所述的溶剂法，具体如下：将环糊精及其衍生物加入溶媒中，制成质量浓度为0.5％至 饱和的环糊精及其衍生物溶液，此溶液在5℃-80℃温度下搅拌，缓慢加入阿克他利粉末或 溶于有机溶媒的阿克他利溶液，继续搅拌5分钟至12小时，得液体包合物，进一步干燥可 得阿克他利的环糊精固体包合物。干燥可以使用减压浓缩干燥、喷雾干燥、真空干燥、冷 冻干燥或直接干燥等方法。

所述的超声法，具体如下：将环糊精及其衍生物加入溶媒中，制成浓度为1.5％至饱和 的环糊精及其衍生物溶液，此溶液在5℃-80℃温度下搅拌，缓慢加入阿克他利粉末或溶于 有机溶媒的阿克他利溶液，置于超声波发生器中，超声振荡3-80分钟，再干燥即得阿克他 利的环糊精固体包合物。