[发明专利]17β－螺－1′,2′－环氧乙烷甾体化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及甾体17位酮基改造方法，尤其是涉及从17酮甾体化合物制备一种17β-螺-1′，2′-环氧乙烷甾体化合物的合成方法。

背景技术

17β-螺-1′，2′-环氧乙烷甾体化合物的合成方法在合成甾体药物上用很广泛的应用，能应用在制备螺内酯，依普利酮，坎利酮、地诺孕素等重要的甾体药物上。目前主要的方法是利用采用了三甲基锍碘(Me₃S⁺I)和17位酮基反应，环氧乙基化得到17β-螺-1′，2′-环氧乙烷甾体化合物。

螺内酯的合成，文献《中国医药工业杂志》2005，36(1)1～3提到了如下工艺路线，其中涉及了17位酮基反应得到17β-螺-1′，2′-环氧乙烷甾体化合物，使用了三甲基锍碘(Me₃S⁺I)：

坎利酮的合成，文献《中国药物化学杂志》-2005年4期241-243，提到了如下工艺路线，其中涉及了17位酮基反应得到17β-螺-1′，2′-环氧乙烷甾体化合物，使用了三甲基锍碘(Me₃S⁺I)；

坎利酮是一种甾体药物，同时也是合成依普利酮一个重要中间体。

地诺孕素的合成，文献1.Arzneinitt-Forsch.1978，33(2)：401；文献2.Pharmazie 33，H.12(1978)：792-798；文献3：美国专利US 4167517(1979)；文献4：美国专利US 4248790(1981)；文献5：Pharmazie 39，H，7(1984)：496-497；它们是以雌酚酮-3-甲醚为原料来合成地诺孕素的，其中都涉及了甾体17位酮基环氧乙基化的方法，其主要合成路线如下所示。

上海市计划生育科学研究所的程起陆等人于1985年发表的医药工业，1985，16(9)：15-18，给出了地诺孕素的新的合成方法，具体合成路线如下所示。

1997年Vrijhof等发表的专利EP 0776904A₂，给出了一种地诺孕素的新的合成方法，

以上所有工艺路线都涉及了17位酮基反应得到17β-螺-1′，2′-环氧乙烷甾体化合物这步反应，其中都使用到了三甲基锍碘，价格较为昂贵，使得原料成本加大，不利用工业化要求。

发明内容

本发明提供了从17酮甾体化合物制备17β-螺-1′，2′-环氧乙烷甾体化合物的合成方法，是使甾体17-酮化合物和三甲基锍溴(Me₃SBr)反应，即环氧乙基化反应得到17β-螺-1′，2′-环氧乙烷甾体化合物。即使用了较为便宜的三甲基锍溴代替了较贵的三甲基锍碘，并且效果非常好，由于溴的分子量比碘小，在反应中使用的量相对要小。三甲基锍溴的工业成本仅为三甲基锍碘的五分之一左右，加上反应中使用的量较小，在工业本上优势明显，易于工业化。

本发明提供了一种从17酮甾体化合物制备17β-螺-1′，2′-环氧乙烷甾体化合物的合成方法，其特征在于制备过程使用三甲基锍溴。

本发明提供的17酮甾体化合物制备17β-螺-1′，2′-环氧乙烷甾体化合物的合成方法，其特征在于制备过程是在有机溶剂中，制备过程中可以使用碱。本发明所提及的17酮甾体化合物是指17位为酮基的甾体化合物，甾体化合物指含有甾环的化合物，并且该化合物适于17位酮基环氧乙基化反应得到17β-螺-1′，2′-环氧乙烷甾体化合物

上述方法中的碱可以选自无机碱和有机碱，无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠等等；有机碱可选自醇钠，如甲醇钠，乙醇钠，丁醇钠等；反应在有机溶剂中进行，有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；酰胺类，如二甲基甲酰胺，砜类，如二甲基亚砜，；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选丙酮，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选二甲基亚砜，二甲基甲酰胺和四氢呋喃。

本发明提供的17酮甾体化合物制备17β-螺-1′，2′-环氧乙烷甾体化合物的合成方法，系统适用性好，适用于文献上制备螺内酯，依普利酮，坎利酮、地诺孕素等重要的甾体药物的方法上涉及17位酮基环氧乙基化步骤，这对于制备螺内酯，依普利酮，坎利酮、地诺孕素的成本较低和易于工业化都有很大的帮助。