[发明专利]一种季戊四醇类手性螺环化合物及其合成与拆分的方法

说明书

(一)技术领域：

本发明涉及一种螺环化合物的合成与拆分方法，特别是一种季戊四醇类手性螺环化合物及其合成与拆分的方法。

(二)背景技术：

由于许多药物的合成过程涉及药物与机体大分子的手性匹配，故手性药物的研究开发成为了医药工业研究开发的新领域。手性药物是指含有手性因素的化学药物的立体异构体(包括对映体和非对映体异构体)，这些异构体进入体内后，会在药理活性、代谢过程和代谢产物、引起的毒副作用等方面产生显著的差异。20世纪60年代，德国上市了一个非常有效的非巴比妥类镇静药物，取名“反应停”用于治疗孕期妇女的妊娠反应，该药销往46个国家，结果导致8000多婴儿出现海豹肢畸形，这就是震惊世界的反应停事件。后来研究证实，反应停实际上是一种外消旋体药物，内含R-、S-两种对映体；其中，R-型具有镇静作用，而S-型具有强烈致畸作用。正是S-型对映体导致了这次悲剧。然而这一危险对许多外消旋体药物来说是潜在的，如乙胺丁醇和青霉胺，实验已经证明，用于治疗结核病的乙胺丁醇，其R型可以致盲，而用于治疗风湿病的青霉胺，其R型可引起中毒。另外，有些药物对映体在生物体内可发生特异转化，如生理、药理活性较低的R(-)型布洛芬和R(-)型菲诺洛芬在人体内转化为S(+)型布洛芬和S(+)型菲诺洛芬，而S(+)型具有较高的生理和药理活性。心血管药物普萘洛尔(心得安，propranolo1)的S-异构体的受体阻断作用比R-异构体强约100倍；乙胺丁醇(ethambuto1)的S-S构型具有抗结核菌作用，而R-R构型则可导致失明。这些事件使获得具有药效的单一对映体问题成为科学家们关注的焦点。

因此，药政部门对手性物的研究、开发、专利申请和注册都做出了相应的规定。美国食品与药物管理局(FDA)早在1992年就明确规定：对含有手性因素的药物倾向于开发单一的对映体产品；对于外消旋的药物，则要求提供立体异构体的详细生物活性和毒理学研究的数据。近年来，我国食品药品监督管理局(SFDA)也对手性药物的研究和开发做了相应的规定。

近来研究发现某些新型的螺环化合物能阻断糖蛋白II b/IIIa的受体，因此能阻止血小板凝结以及随后的血栓形成。研究中发现在分子式中包含了螺环的药物可以有效阻止血小板凝结，有效的预防和治疗血栓疾病，像心肌梗塞、心绞痛、外周动脉疾病、血管内凝结扩张和静脉血栓塞。因此研究手性螺环化合物对治疗心血管疾病方面有重要的意义。由于螺环类化合物分子结构的特殊性——分子量小，但所占空间体积较大，计算机模拟显示含有这类“药物模板”的分子往往具有各种各样的药物活性。因此，螺环类“药物模板”分子一直是世界医药研究和开发的热点，许多具有螺环结构的化合物也被作为药物先导化合物的重要来源。也正是基于以上原因，设计并合成各式具有螺环结构的分子一直是有机合成化学的一个热点。

螺环缩醛酮化合物的合成方法有许许多多，传统的合成方法是在无机酸(如浓硫酸、盐酸、磷酸等)或有机酸(如对甲苯磺酸、草酸、柠檬酸等)催化下由酮和醇类直接缩合而得。传统的合成方法的优点是催化剂价廉易得，产品收率高，但存在流程长、腐蚀设备、后处理复杂、副反应多、环境污染严重等缺点。关于季戊四醇双缩醛和双缩酮化合物的合成反应通常是在质子酸或者路易斯酸催化下进行的，质子酸有硫酸、盐酸和对甲苯磺酸等，但是这些催化剂也存在了一些问题，因此提供一种环境友好化学的合成方法也是非常有必要的。

(三)发明内容：

本发明的目的在于提供一种季戊四醇类手性螺环化合物及其合成与拆分的方法，它可以克服现有合成技术中的缺点，达到环境友好化学的目的；得到的目标产物可做活性中间体，同时也是很好的手性催化剂和固定相的骨架，可供后续手性药物的研究。

本发明的技术方案：一种季戊四醇类手性螺环化合物，其特征在于它是能够由取代苯甲醛与季戊四醇合成并能被拆分的含季戊四醇类结构单元的手性螺环化合物，具体的结构式如下：

其中R＝H，CHO，CH₃，COOH，CN，CH₂(CN)₂，COOCH₃，

COOCH₂CH₃，NO₂，O(COOCH₃)₂，CH＝CH₂，CH＝C(CN)₂。

一种季戊四醇类手性螺环化合物的合成方法，其特征在于它是将取代苯甲醛与季戊四醇进行缩合反应而得，具体反应方程式如下：