[发明专利]一种新型硝酸酯类甾体化合物

说明书

发明领域

本发明涉及一种新型硝酸酯类甾体化合物和它们的制备方法。本发明也涉及含有该化合物的药用制剂以及该化合物的治疗用途，特别是对炎性疾病、变应性疾病或过敏性疾病的治疗。

背景技术：

糖皮质激素为维持生命所必需，对蛋白质、糖、脂肪、水、电解质代谢及多种组织器官的功能有重要影响，超生理量的糖皮质激素具有抗炎、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用，临床应用非常广泛。超生理量糖皮质激素可以治疗原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症；治疗合成糖皮质激素所需酶系缺陷所致的各型肾上腺增生症(包括21-羟化酶缺陷，17—羟化酶缺陷，11-羟化酶缺陷等)；利用激素的抗炎、抗风湿、免疫抑制作用治疗多种疾病，自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、血管炎、多肌炎、皮肌炎、Still病、Graves’眼病、自身免疫性溶血、血小板减少性紫癫、重症肌无力，过敏性疾病如严重支气管哮喘、过敏性休克、血清病、特异反应性皮炎，器官移植排异反应如肾、肝、心、肺等组织移植，炎症性疾患如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、炎性眼病，血液病如急性白血病、淋巴瘤，其他疾病如结节病、甲状腺危象、亚急性非化脓性甲状腺炎、败血性休克、脑水肿、肾病综合征、高钙血症。但是超生理量的糖皮质激素不适当的使用或长期大剂量使用或停药可导致多种不良反应和并发症，甚至危及生命。

NO供体一般是指在体内经酶或非酶作用释放NO的化合物，它可作为一种NO体内运输形式，又可作为一种贮存形式，延长NO半衰期，克服吸人NO所引起的诸多不便及难以控制的缺点。现已发现多种结构类型的NO供体，但较为重要的是硝酸酯、亚硝基硫醇、偶氮鎓二醇盐、噁三唑-5-亚胺等几类。NO供体型药物主要是以已知药物或活性化合物的结构为母核，与NO供体通过各种连接基团结合而成的前药，它可在体内经相关酶或非酶作用释放原药和NO。

李松等人在中国生化药物杂志2006年第27卷第6期374页发表的“一氧化氮供体最新研究进展及应用前景”中对一氧化氮供体药物的发展做出了较为全面地介绍。

近年来，NO供体型药物研究取得了重大进展。已有1个NO供体型抗心衰药Bi dil于2005年在美国上市，10多个处于不同临床研究阶段。但是由于药物的特殊性，这些产品的开发也存在着较大的风险，其中NO供体型非甾体抗炎药(NO-NsAIDs)AZD3582(又名HCI3012，naproxcinod)已进入III期临床研究，但最近其开发商阿斯特拉已经对外宣布该药失去了治疗溃疡的目标。

美国NitroMed制药公司将可释放NO的RNSO与其他生物活性分予如类固醇、多巴胺等连接起来构成新的RNSO/药物的结合物，如通过与(fluticasone)21羟基相结合形成例1，与氟替卡松相比是一种更有效的急性反应抑制剂，这使得例1及其类似物在哮喘和其他呼吸性疾病的治疗中有重要应用前景。

例1

法国NICOX公司于上世纪末研究出大量的皮质激素NO供体衍生物，尤其是CN97180284专利中提到的皮质激素NO供体衍生物氢化可的松(4—硝酰基)丁酸酯、地塞米松21-(4-硝基氧丁酸酯)，具有较前体甾体具有更好的活性和安全性。

发明内容

本发明涉及全身和非全身使用的新甾族化合物1，并涉及其组合物，该组合物用于哺乳类动物尤其是人类的疾病。具体地说本发明主要涉及具有抗炎性、免疫抑制和angiostatic活性(所谓的抗炎甾族化合物)，或胃肠道活性的甾族结构的化合物。

众所周知，皮质甾体激素在治疗炎症疾病中是作为首选的治疗措施。该类别的药物包括，例如氢化可的松，可的松，泼尼松龙，泼尼松，氟氢可的松，甲基泼尼松龙，曲安西龙，倍他米松，地塞米松，倍氯米松等，对各种器官具有显著的药理学作用。但是它们的临床应用以及停止应用造成了一系列的副作用。其中有些还非常严重。例子见Goodmn & Gilman“治疗剂的药物学基础”，第9版，1459—1465页，1996。这些毒性作用包括：在骨上的毒性作用导致细胞代谢的改变和高发生率的骨质疏松；对冠状血管系统的毒性作用引起高血压反应；对胃肠道的毒性作用造成胃损伤。例子见Martindale：“The Extrapharmacopoeia”(马丁代尔药典)，第30版，712—723页，1993。按照上面所述的，皮质甾体激素要将治疗活性与副作用相分离几乎不可能的，见Gooddman等，如上述，1474页。