[发明专利]一种胸腺嘧啶合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种核苷碱基合成方法。更具体的讲，本发明涉及的是一种胸腺嘧啶的合成方法。

背景技术

胸腺嘧啶，又称为5-甲基尿嘧啶，在药物合成中应用较广。胸腺嘧啶本身为DNA所需的四种基本碱基之一，具有一定的药理作用，它与某些药物合用能产生抗癌效果。与其他脱氧核糖核苷如脱氧胞苷，脱氧鸟嘌呤核苷，脱氧腺苷合用，能显著促进伤口愈合，这一作用在动物活体实验中已经得到验证。胸腺嘧啶作为中间体可以合成一系列抗病毒(如抗艾滋病病毒、抗肝炎病毒)药物，如齐多夫定和司他夫定等。

文献报道的胸腺嘧啶合成路线主要有以下几条：(1)以α-甲基氰乙酸为原料，在醋酐溶液中与尿素缩合，再经铂或钯催化氢化环合得到胸腺嘧啶。(2)以乙二酸二乙酯和丙酸乙酯为原料制得β-甲基苹果酸，再与尿素在发烟硫酸的催化下得到胸腺嘧啶。(3)以甲酸乙酯和丙酸乙酯为原料，在酸催化下与尿素缩合，再在甲醇钠作用下环合得到胸腺嘧啶。(4)以乙氧基亚甲基丙腈与尿素在浓盐酸催化下环合得胸腺嘧啶，反应收率仅25％。(5)以α-甲基丙烯酸为原料，经过溴化和酰氯化制得2，3-二溴-2-甲基-丙酰氯，然后与尿素缩合，在甲醇钠的作用下环合得胸腺嘧啶。以上各种方法，其中，方法一操作不便，原料α-甲基氰乙酸来源困难，价格也高，金属铂价格昂贵。方法二在制备β-甲基苹果酸时产生大量酸碱废液，环保成本高。方法三是目前工业上主要采用的方法，优点是原料易得，步骤少，缺点是采用大量金属钠和乙醚反应，操作不便，同时用到大量的酸碱，环保上存在一定问题。方法四原料不易得到，收率较低。方法五用到溴和二氯亚砜，挥发性和刺激性较大，操作不便，同时步骤较长，收率不高。因此，亟需开发一种操作简单、经济、环保的胸腺嘧啶合成方法。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种操作简单、经济、环保的胸腺嘧啶合成方法。

本发明的技术方案概述如下：

一种胸腺嘧啶合成方法，其特征是由下述步骤组成：

(1)氢甲酰化反应

将1重量份的铑化合物，102～105重量份的丙烯酸甲酯，0.5～500重量份的至少一种膦配体，0～10⁶重量份的溶剂混合，放入高压反应器中，所述高压反应器的气相采用体积比CO/H₂＝2∶1～1∶2的合成气置换2-4次，合成气压力升至0.5～10MPa，于20～150℃下搅拌，反应30分钟～30小时，减压蒸馏得到α-甲酰基丙酸甲酯；

(2)环合反应

将1重量份的α-甲酰基丙酸甲酯，0.5～5重量份的尿素，1～100重量份溶剂和0.01～1重量份有机酸或无机酸，于20～120℃下搅拌1～10小时，加入1～10重量份的碱性物质，回流1～10小时，减压蒸去溶剂，将1～20重量份盐酸倒入剩余物中，冷却后过滤即得胸腺嘧啶。

所述铑化合物为醋酸铑、二羰基乙酰丙酮铑、三(三苯基膦)羰基氢化铑、三苯基膦羰基乙酰丙酮铑、1，5-环辛二烯醋酸铑、1，5-环辛二烯乙酰丙酮铑、八羰基化二铑、硝酸铑、氯化铑、十二羰基化四铑或十六羰基化六铑。

所述膦配体为三苯基膦、三取代苯基膦、二苯基吡啶基膦、亚磷酸三苯酯、亚磷酸三取代苯酯、三丁氧基膦或1，4-二苯基膦丁烷，所述三取代苯基膦或亚磷酸三取代苯酯的取代基为氟、氯、溴、硝基、C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基。

所述CO/H₂优选为1∶1。

所述步骤(1)的反应温度为40～75℃，合成气压力升至1.5～6MPa。

所述步骤(1)的溶剂为石油醚、C5～C20的烷烃或其混合物、环己烷、甲基环己烷、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、乙苯、异丙苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、C1～C6烷烃醇、水、乙二醇、丙酸甲酯、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇、异丙醇或叔丁醇。

较好的是：所述步骤(1)的溶剂为甲苯、苯、二甲苯、环己烷或二氯甲烷。

所述步骤(2)的溶剂为C1～C6烷烃醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、水、苯、甲苯、二甲苯、乙苯、异丙苯、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。

所述碱性物质为苄基三甲基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、C1～C6烷烃醇化物，碳酸盐，碱式碳酸盐，碱式碳酸盐的水合物，以及这些物质的水溶液或者这些物质的C1～C6的烷烃醇溶液。

所述有机酸为对甲苯磺酸、甲磺酸或对硝基苯甲酸，所述无机酸为盐酸、硫酸或磷酸。