[发明专利]6－环己甲基取代S－DABO类化合物、其合成方法和用途

说明书

技术领域

本发明属药物技术领域，具体涉及6-环己甲基取代S-DABO类化合物，其合成方法和用途。

背景技术

在抗HIV药物研究中，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)由于作用靶点明确、作用机制清楚，具有结构多样、高效低毒、与其他种类抗HIV药物有协同作用的特点，在抗病毒药物的研究开发中具有重要意义(E.De Clercq.Chemistry Biodiversity，2004，1，44-64)。但NNRTIs容易使HIV-1RT产生突变，形成耐药性，从而限制了NNRTIs抗病毒潜力的发挥。因此，不断寻找结构新颖、高效低毒的NNRTIs，以克服或改善现有药物耐药性成为NNRTIs新药研发的主要方向。

前人通过对多种NNRTIs/HIV RT复合物晶体的结构分析对NNRTIs的耐药机制作了大量研究，结果发现，这些结构各异的活性小分子化合物都作用于距RT酶催化活性位点仅1nm的一个强疏水性“口袋”处。小分子抑制剂与“口袋”内表面的芳香性氨基酸残基(Y181、Y188、F227、W229、Y318)和疏水性氨基酸残基(L100、K101、K103、V106、V108、V179、L234、P236、E138)的侧链通过氢键、键叠合、范德华引力以及极性基团间静电力等非共价键力的相互作用形成稳定的复合物，从而改变RT酶催化活性区的有效构象，抑制RT酶催化活性(Esnouf R.M.et.al.Struct.Biol.1995，2，303-309)。该“口袋”是动态塑性的，“口袋”的形状取决于所结合分子的大小、空间构象和相互作用力。NNRTIs类药物在与HIV-1RT作用后会在很短时间内引发RT表面氨基酸突变，使酶与小分子间的亲和力降低、立体阻碍增大、静电引力或氢键发生改变，导致耐药性的产生(Robert AD，et.al.Int.J.Biochem Cell Biol.2004，36(9)：1735-1751.)。与耐药性相关的突变有L100I、K101E、K103N、V106A、V108I、V179D、Y188C/H/L、G190E、P225H、F225L、P236L等，临床上最常见的病毒耐药病毒株突变是Y181C和K103N(Conzales M J，et.al.AIDS，2003，17(6)，791-799)。

基于以上耐药机制的分析，可通过加强抑制剂分子与NNIBP周围氨基酸之间形成较低稳定的氢键力、加强抑制剂分子与W229、L234、H235等保守残基间的相互作用力及增加分子结构的柔韧性使它可与多变异RT酶产生较强的亲和力等方面增加抑制剂分子的抗耐药性。

发明内容

本发明的目的在于设计并合成一系列6-环己基取代S-DABO类化合物，获得上述化合物的制备方法，以及获得上述化合物的用途。

基于我们多年来对S-DABO类(Marino Artico，Drugs of the Future，2002，27(2)，159-175)NNRTIs的研究，结合上述抗HIV药物抗耐药性研究的进展和应对策略，本发明对S-DABOs类似物作进一步的结构修饰，以柔性较大的环己基取代6-位刚性芳香环，并采用分子对接的方法模拟了抑制剂与酶的结合方式。结果表明：由于环己基具有较大的分子柔性，使整个抑制剂分子深入到结合“口袋”内部，6-环己基采用低能的“椅式”构象，位于“口袋”上方，与Tyr181、Tyr188、Phe227、Trp229相接近，6-环己基与保守性氨基酸残基Trp229间的疏水作用和范德华力是抑制剂分子与酶主要结合力之一。由于环己基是非芳香体系，它与Tyr181、Tyr188间无π-π相互作用，当Tyr181，Tyr188发生突变时，对抑制剂分子与酶的结合力影响不大，因此设想可改进分子的抗耐药性。基于以上分析，结合C-2及C-5位的构结构修饰，我们设计并合成一系列6-环己基取代S-DABO类化合物，经细胞水平抗HIV活性研究表明，该类化合物具有十分显著的抗HIV活性，治疗指数比现已上市的抗HIV药物AZT及NVP高1-2个数量级，该类化合物对一些临床变异病毒株显示了较好的的抑制活性。

本发明产品为6-环己甲基取代S-DABO类衍生物，是一类具有如下通式的化合物：

其中：

R₁为C_1-3的烷基；

R₂为C_1-8的烷基、环烷基、环烷基甲基，(其中，X＝OCH₃，H，OH，卤素)。

本发明优选化合物为：