[发明专利]一种来曲唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种芳香酶抑制剂的制备方法，更具体的说，涉及一种来曲唑的新的制备方法。

背景技术

来曲唑(Letrozole)，化学名为：4，4′-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基亚甲基)二苯腈，是瑞士诺华有限公司(Norvatis)开发的第三代芳香化酶抑制剂，其结构式如下所示：

来曲唑是通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。体内外研究显示，来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化，而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化，故它特别适用于绝经后的乳腺癌患者。

10余年来的基础研究和临床研究表明，来曲唑是一种具有高度选择性的非肾上腺皮质类固醇药物，其抗肿瘤作用强，特异性高，毒副反应少，其安全性优于氨鲁米特和甲地孕酮。即使超过最大有效剂量，对肾上腺甾体类物质生成也无显著影响。口服剂量为0.3～1.0mg/kg时可达到内分泌和抗肿瘤作用的最大效果。来曲唑无诱变性及致癌作用，且毒副反应轻微，因而具有较高的治疗指数。由于我国女性乳腺癌发病率较高，患者众多，因此在国内开发来曲唑将获得较好的社会效益和经济效益。

Bowman等人(US4749713)最早公开了来曲唑的合成方法，该方法以4-甲基苯甲腈为起始原料，经溴代反应得4-溴甲基苯甲腈，再和1，2，4三氮唑缩合得4-[1-(1，2，4-三唑)甲基]-苯腈，然后再与对氟苯腈缩合制得来曲唑。其合成路线如下：

但该方法第一步反应非常剧烈，产物刺激性很强，易导致过敏；反应中需要用到毒性很大的溶剂CCl₄，对环境污染较大，而且反应中用到的试剂较贵，生产成本高；另外，按照此方法进行制备很难制备高纯度的产品，其重要原因是得到的中间体不仅有4-[1-(1，2，4-三唑)甲基]-苯腈，还有该中间体的异构体4-[1-(1，3，4-三唑)甲基]-苯腈，进而导致来曲唑的“1，3，4-位异构体”副产物混杂于产品中难以分离，需要采用柱层析和多次结晶的方法来除去异构体，操作过程复杂，进而导致生产效率低，生产成本高。

刘昆等人(中国专利申请号200410080092.5)对此方法进行了改进，利用成盐对4-[1-(1，2，4-三唑)甲基]-苯腈及该中间体的异构体4-[1-(1，3，4-三唑)甲基]-苯腈进行拆分，精制出比较纯的4-[1-(1，2，4-三唑)甲基]-苯腈，进而较容易制备高纯度的来曲唑。但是该方法依然要用到价格比较贵的叔丁醇钾、四氢呋喃、对氟苯腈等试剂，而且拆分过程比较复杂，生产成本依然较高，不利于工业化生产。

1990年Bowman等人(US4978672)又提出了第二种合成路线，以N-叔丁基对溴苯甲酰胺为起始原料制备4，4’-二(N-叔丁基氨甲酰苯基)甲醇，与氯化亚砜反应制得4，4’-二氰基二苯基氯甲烷，最后与1，2，4-三氮唑反应得到目标产物。周金培等人(中国药科大学学报2003，34(4)375～376)对上述路线进行了改进，以苯胺为起始原料制备4，4’-二氰基二苯基甲烷，用NBS进行溴代得到4，4’-二氰基二苯基溴甲烷，最后与1，2，4-三氮唑反应得到目标产物。其合成路线如下所示：

但是，上述合成路线长，而且收率比较低，反应中用到的氰化物毒性比较大，反应过程中有重氮化合物产生，对生产安全有重大隐患，不利于工业化生产。

基于上述原因，有必要发展一种简单有效、低成本的、适于工业化生产高纯度来曲唑的方法。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供一种来曲唑制备方法。

本发明的制备方法可用下述反应式表示：

(式I)                                                                          式(II)

其中X代表是卤素，如F、Cl、Br、I                                               (式III)

本发明的技术方案主要包括以下步骤：

(1)在溶剂中，将式I的化合物经硼氢化钠还原生成4，4’-二氰基二苯甲醇(式II)；

(2)在非极性溶剂中，4，4’-二氰基二苯甲醇(式II)经卤化反应生成式III的化合物，式中X代表卤素；