[发明专利]一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法

权利要求书

1.一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于按以下步骤进行：

①以4-氯丁醛为原料，与偏重亚硫酸钠进行加合反应得到4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠；

②将4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠与1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑盐酸盐在醇-水混合溶液中，在催化剂作用下反应后，经碱中和、溶剂萃取浓缩得到3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚；

③将3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚与二甲胺反应，在相转移催化剂作用下得到利扎曲坦；

④将利扎曲坦与苯甲酸在溶剂中成盐制得苯甲酸利扎曲坦，经乙醇精制得到苯甲酸利扎曲坦精品；

所述步骤②中的催化剂为磷酸氢二钠或多聚磷酸或浓硫酸，所述步骤③中的相转移催化剂为四丁基溴化铵或四丁基硫酸氢铵或三乙基苄基氯化铵。

2.按权利要求1所述一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤①中加合反应的反应温度为10～35℃，反应时间为0.5～1小时；4-氯丁醛与偏重亚硫酸钠的摩尔比为1∶1～1.2。

3.按权利要求1所述一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤②中的醇-水混合溶液为体积比为2.5～3.5∶1的乙醇-水混合溶液或体积比为2.5～3.5∶0.2～0.5∶1的乙醇-甲醇-水混合溶液。

4.按权利要求1所述一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤②中中和用的碱为氢氧化钠或碳酸钾；萃取用的溶剂为乙酸乙酯或氯仿或二氯甲烷。

5.按权利要求1所述一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤②中的反应温度为75℃～85℃，反应时间为4～6小时；反应物的摩尔比为4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠∶1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑盐酸盐＝1～1.3∶1。

6.按权利要求1所述一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤③中的二甲胺为二甲胺水溶液或二甲胺醇溶液，浓度为30～40％；其加入的摩尔量为3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚的5.5～7.5倍。

7.按权利要求1所述一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤③中的反应温度为35℃～50℃，反应时间为4.5～8小时。

8.按权利要求1所述一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤④中的溶剂为乙醇或体积比为3～4∶1的乙醇-乙醚混合溶剂。