[发明专利]一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，属化学制药技术领域。

背景技术

苯甲酸利扎曲坦化学名为N，N-二甲基-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基乙胺苯甲酸盐，具有如通式I所示的结构，是一种抗

通式I

偏头痛药物。临床上该药物通过刺激大脑血管壁的后接点5-HT_1B受体引起大脑的血管收缩，同时刺激三叉神经末端突触前5-HT_1D受体抑制神经肽的释放，是目前治疗偏头痛有效和常用的药物，具有吸收快、起效快、耐受性良好的优点。

现有苯甲酸利扎曲坦的制备方法，如专利EP497512所述，是以对硝基溴苄和1，2，4-三唑钠为起始原料，制备路线中将得到的1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑与4-氯丁醛缩二甲醇进行Fischer反应合成吲哚环即2-[5-(1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，并以甲醛/氰基硼氢化钠甲基化后成盐得到苯甲酸利扎曲坦。此法中Fischer反应及甲基化反应两步产物均需要用色谱方法进行提纯，使用大量的溶剂，制备周期较长，制备效率低；甲基化反应中使用的催化剂氰基硼氢化钠价格昂贵，成本高，不适合规模化生产。制备方法又如专利WO2004/014877所述，通过1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑与α-氧代-δ-1，5-戊内酯缩合反应形成腙化合物，此腙经Fischer反应得到吲哚并α-吡喃酮，之后进行水解、酯化、胺基化、成盐得到苯甲酸利扎曲坦。该法虽然不需进行色谱层析，但步骤繁琐，总收率低，同样不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种成本低，收率较高，操作简易，反应条件温和的适于工业化生产的苯甲酸利扎曲坦的制备方法。

本发明为一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于按以下步骤进行：

①以4-氯丁醛为原料，与偏重亚硫酸钠进行加合反应得到4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠；

②将4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠与1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑盐酸盐在醇-水混合溶液中，在催化剂作用下反应后，经碱中和、溶剂萃取浓缩得到3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚；

③将3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚与二甲胺反应，在相转移催化剂作用下得到利扎曲坦；

④将利扎曲坦与苯甲酸在溶剂中成盐制得苯甲酸利扎曲坦，经乙醇精制得到苯甲酸利扎曲坦精品。

所述步骤①中加合反应的反应温度可为10～35℃，反应时间为0.5～1小时；4-氯丁醛与偏重亚硫酸钠的摩尔比为1∶1～1.2。

所述步骤②中的醇-水混合溶液可为体积比为2.5～3.5∶1的乙醇-水混合溶液或体积比为2.5～3.5∶0.2～0.5∶1的乙醇-甲醇-水混合溶液。

所述步骤②中的催化剂可为磷酸氢二钠或多聚磷酸，浓硫酸。

所述步骤②中中和用的碱可为氢氧化钠或碳酸钾；萃取用的溶剂可为乙酸乙酯或氯仿，二氯甲烷。

所述步骤②中的反应温度可为75℃～85℃，反应时间为4～6小时；反应物的摩尔比为4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠∶1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑盐酸盐＝1～1.3∶1。

所述步骤③中的二甲胺可为二甲胺水溶液或二甲胺醇溶液，浓度为30～40％；其加入的摩尔量为3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚的5.5～7.5倍。

所述步骤③中的相转移催化剂可为四丁基溴化铵(TBAB)或四丁基硫酸氢铵(TBAHS)，三乙基苄基氯化铵(TEBA)。

所述步骤③中的反应温度可为35℃～50℃，反应时间为4.5～8小时。

所述步骤④中的溶剂可为乙醇或体积比为3～4∶1的乙醇-乙醚混合溶剂。