[发明专利]长春瑞滨固体脂质纳米粒与其冻干制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体地说是涉及一种长春瑞滨固体脂质纳米粒、长春瑞滨固体脂质纳米粒冻干制剂及其他们的制备方法。

背景技术

随着医药学技术的发展与进步，人类基本上控制了以往主要威胁人类健康的传染病，而诸如肿瘤、心脑血管疾病等非传染性疾病则逐渐成为人类健康的主要敌人。根据世界卫生组织1997年度的报道，1996年全球58亿人口因癌症死亡的有630万人，约占总死亡人数的12％，其中近60％死于肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、口腔癌、肝癌、宫颈癌及食管癌，是仅次于心血管疾病的第二大死因。世界卫生组织2001年报道，世界癌症发病率和死亡率比1990年上升了22％，今后20年还将上升大约50％，流行病学研究提示，我国不仅肿瘤死亡率有明显上升趋势，而且兼有发展中国家和发达国家高发性普骗性并存的特点，近年来我国每年新增肿瘤患者160-170万人，总数估计在450万人左右。因此抗肿瘤药物的开发是许多药学工作者研究的重中之重。另外，由于多数药物抗肿瘤药物不良反应严重，在治疗过程中对患者的身心造成很大的伤害，因此如何在提高药物疗效的同时降低药物的刺激性及毒性、从而提高患者生存质量逐渐成为目前抗肿瘤药物研究新的方向与重点。

长春瑞滨是一种半合成的长春碱类抗肿瘤新药，抗癌活性高，抗瘤谱广，经国外临床研究，单药或联合用药治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤等已显示出突出的疗效。其作用机理与长春花碱和长春新碱基本相同，属于长春碱类抑制细胞分裂的抗肿瘤药物，直接作用于微管蛋白/微管的动态平衡，可抑制微管蛋白的聚合，并使分裂期微管崩解，仅在高浓度下影响轴突微管，对管蛋白的螺旋化作用低于长春新碱，通过阻断G2与M期细胞的有丝分裂导致进入间期或分裂后期的细胞死亡。静脉给药后药代动力学成三室模型，终末相平均半衰期为40小时，血浆清除率较高，约为800ml/kg/hr，组织摄入率高且持久，因胆道排除率高，故主要经粪便排泄。血浆蛋白结合水平高达50-80％。单药给药治疗，推荐剂量为每周25-30mg/m²。

近年来由于紫杉烷类抗癌药的出现，而其抗癌活性较长春瑞滨强，故长春瑞滨已逐渐沦为临床三线用药，仅用于恩环类抗生素和紫杉烷类抗肿瘤药物治疗失败后的替补治疗用药。最近国外的一份研究报告报道：长春瑞滨与曲妥单抗和用对治疗Her-2 overexpressing/amplified ABC有特效，并且人们也逐渐地发现紫杉烷的副作用巨大，患者的适应性很差。这些都促使是许多药学工作者将目光转向具有较高安全性的长春瑞滨，长春瑞滨再一次成为国际研究的热点。

最近几年来研究者逐渐意识到，单纯靠新的药用化合物的研究发现已经不可能保证治疗水平的提高。因为往往有许多的药用化合物在体外的一系列试验中得到了很好的结果，但是他们的体内研究试验却往往令人十分的失望。在这样的大背景下，人们逐渐开始探索通过一种载体将药物转运到它的作用部位，这样它们的体内作用过程已经不再只是依赖这些化合物的理化性质，而是更多地依靠载体本身的性能。只要有适合的载体，从前那些由于体内试验结果不好而被筛选掉的药用化合物也有机会成为临床用药，这大大扩大了药物筛选的范围，增加了成功的可能性。最近一些年研究比较多的药物载体有：脂质体、亚微乳、微球、纳米粒等。每一种载体都有各自的优势，但也有自己的不足之处。但现在人们普遍认为纳米粒在各个方面都表现出了令人满意的结果，特别是固体脂质纳米粒，较聚合物纳米粒毒性更低，所以说固体脂质纳米粒不仅结合了其他载体的优势，还同时避免了其他载体的缺点，是一种优良的药物传递系统。其优点主要有以下几个方面：①控制药物的释放和药物的靶向性；②增加药物的稳定性；③较高的载药量；④可以包封亲水和亲脂性的药物，适用的范围比较大；⑤几乎没有生物毒性，是一种安全的药物载体；⑥具有工业化大生产的可能性。