[发明专利]一种卡立普多关键中间体的化学合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种中枢神经系统的骨胳肌松驰药卡立普多关键中间体2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇碳酸二酯的合成方法。

(二)背景技术

2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇碳酸二酯是卡立普多的关键中间体，卡立普多是美国二十世纪六十年代开发的中枢性骨骼肌松弛药，收载于美国药典(27版)，主要生产地为瑞士、意大利、印度，近年来在美国药品市场销售额有逐渐上升的销售势头：2000、2001，2002年在美国200个畅销通用名药排行榜中排名分别位第26、28，24位，相对应的销售额分别为1.82、2.31和2.8亿元美元。专家预测，到2010年，全球这一市场的销售额预计将超过400亿美元。

2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇碳酸二酯可采用三氯氧磷法、光气法、氯化亚砜法等工艺制备得到。但三氯氧磷法工艺得到的产物中含有大量的副产物多磷酸，必须用两种有机溶剂提取处理才能得到产物，以三氯氧磷作为氯代试剂，对设备的腐蚀严重，该工艺还产生大量含磷的废水很难处理，污染问题严重，环境问题突出。光气法工艺中光气为剧毒气体，联合国是禁止运输和使用的。光气(COCl₂)工业生产，对反应设备密封性要求很高，投资也较大，尾气中的光气从环保角度看会带来很大麻烦。在生产上必须多一套生产和贮存光气的设备而且过程仍然存在很大的安全隐患。氯化亚砜方法对设备腐蚀性大，环境污染严重；氯化亚砜所产生的氯化氢虽然可通过碱液吸收排放，但二氧化硫吸收效果差，含硫废水对环境污染比较大。国家有关部门已经明确规定，必须逐步替代这些对环境污染严重的有毒、有害试剂。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题在于从根本上消除传统工艺安全隐患大、三废污染严重等问题，提供一种工艺简单，生产安全稳定可靠、反应收率高、成本低、基本无三废的中枢性骨骼肌松药卡立普多关键中间体2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇碳酸二酯的合成方法。

本发明采用的技术方案如下：

一种如式(I)所示的2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇碳酸二酯化合物的合成方法，是以式(II)所示的2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在有机胺催化剂作用下在有机溶剂中于-10～120℃反应完全得反应产物，反应产物经分离纯化得所述的2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇碳酸二酯，所述的2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇：双(三氯甲基)碳酸酯：有机胺催化剂物质的量比为1∶0.3～1.5：0.1～6.0；

其反应方程式为：

所述的有机溶剂为下列任意一种或两种或两种以上任意比例的混合物：C1～C5的卤代烷烃、C1～C8的脂肪酯、C3～C8的酮、C2～C8的醚、苯、取代苯(如甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯等)、C10以下的环烷烃、二硫化碳类、硝基甲烷类，优选为下列任意一种或两种或两种以上任意比例的混合物：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、丙酮、丁酮、环己酮、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、环己烷、二硫化碳、硝基甲烷，更优选为下列之一：乙酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、苯、氯苯、甲苯、环己烷、环己酮、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳，较好的有机溶剂的用量为2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇质量的2～50倍。

所述的有机胺催化剂为下列任意一种或两种或两种以上任意比例的混合物：N，N-二甲基苯胺、吡啶、哌啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、三乙胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、N-甲基四氢吡咯、四甲基胍、四甲基脲、N，N-二丁基甲酰胺、N-甲基吗啉，优选下列之一：1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶。

进一步，所述的投料物质的量比2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇：双(三氯甲基)碳酸酯：有机胺催化剂为1∶0.33～1.0∶0.50～5.0。

本发明是以气相色谱跟踪监测反应，反应完全后，反应产物中加入水，分离取有机层，回收溶剂，即得所述的2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇碳酸二酯。