[发明专利]一种帕洛诺司琼注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种帕洛诺司琼注射液，具体地说，是涉及一种稳定的用于静脉注射的帕洛诺司琼注射液配方；本发明还涉及该帕洛诺司琼注射液配方的制备方法。

背景技术

帕洛诺司琼是瑞士Helsinn Healthcare公司研制开发的一种高效、持久的5-羟色胺受体亚型3(5-HT₃)的选择性拮抗剂，临床上用于放、化疗所致的急性和延迟性恶心、呕吐。其化学名称为(3aS)-2-[(s)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基—2，3，3a，4，5，6-六氢—1—氧—1H苯[脱]异喹啉。

美国专利US5,202,333在实施例中公开了盐酸帕洛诺司琼的一个注射液配方，其采用的辅料为葡萄糖、柠檬酸一水合物和氢氧化钠；中国专利申请CN1758911A公开了帕洛诺司琼液体药物配方，配方中所用辅料为柠檬酸盐缓冲液、甘露醇和鳌合剂；中国专利申请CN1682728A中公开了一种稳定的帕洛诺司琼注射液，所用辅料为葡萄糖、柠檬酸和柠檬酸三钠；另一中国专利申请CN1823775A公开了一种帕洛诺司琼注射液，所用辅料为柠檬酸盐缓冲液及木糖醇或山梨醇或氯化钠。

现有的帕洛诺司琼注射液配方中所使用的辅料主要包括渗透压调节剂(如葡萄糖、甘露醇或氯化钠)、缓冲系统(如柠檬酸盐缓冲液)和鳌合剂。在上述专利申请文献中为控制帕洛诺司琼注射液的稳定性，有的辅料价格昂贵，如甘露醇和鳌合剂，有的辅料用量较多，如柠檬酸和柠檬酸三钠，因此其生产成本均较高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种成本较低的稳定的帕洛诺司琼注射液配方及其制备方法。

本发明帕洛诺司琼注射液的主要组成为：盐酸帕洛诺司琼0.01～0.05mg/ml、葡萄糖45～55mg/ml、甘氨酸0.2～10mg/ml。

所述盐酸帕洛诺司琼的浓度优选为0.025～0.05mg/ml。

所述葡萄糖选自无水葡萄糖和葡萄糖的结晶水合物中的任意一种，其浓度优选50mg/ml。

所述甘氨酸的浓度优选为1～5mg/ml。

所述帕洛诺司琼注射液的pH值为3.0～7.0，pH值优选为3.0～4.0。

上述帕洛诺司琼注射液的制备方法，包括如下步骤：

(1)将盐酸帕洛诺司琼、葡萄糖、甘氨酸溶解于适量的注射用水中，调节pH值，加注射用水至所需量；

(2)将所得溶液用微孔滤膜滤过；

(3)将无菌滤过后的溶液进行分装，充入惰性气体或二氧化碳，压塞，加盖。

上述微孔滤膜的孔径优选0.22um。所述惰性气体优选氮气。

作为静脉注射液由于直接进入血液，因而必须是等渗、等张溶液，辅料中加入渗透压调节剂就是为了调节注射液的渗透压，以提高人体的耐受性。本发明中选用葡萄糖作为参透压调节剂，同时葡萄糖也具有稳定盐酸帕洛诺司琼的作用。

本发明注射液的pH调节剂包括无机酸，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如醋酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、谷氨酸、水杨酸甲磺酸等。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙；可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。上述pH调节剂优选盐酸和氢氧化钠。

本发明以甘氨酸为辅料具有如下优点：

①甘氨酸具有缓冲作用：向帕洛诺司琼注射液加入辅料甘氨酸和葡萄糖并与上述pH调节剂共同作用下，能够较好的保持注射液的pH值在稳定的控制范围内，即具有缓冲的作用，从而避免由于酸碱催化导致主药盐酸帕洛诺司琼的水解，提高了盐酸帕洛诺司琼注射液的稳定性。

②甘氨酸用作抗氧增效剂：当甘氨酸用量较大时会具有一定的药理活性，而惰性是辅料的基本要求，本发明根据药物的稳定性，通过处方筛选确定了甘氨酸用做抗氧剂的用量。

③甘氨酸的安全性高：普通稳定剂在过量使用的情况下会面临安全性的危险，而甘氨酸是人体必需的氨基酸，其安全性良好。另外，根据大鼠口服毒性试验结果显示，甘氨酸、枸橼酸、鳌合剂EDTA的LD₅₀(半数致死量)分别是8.0g/kg、3.0g/kg、2g/kg，因此甘氨酸的毒性比枸橼酸和EDTA分别低约2.5倍和4倍。因而，使用甘氨酸作为辅料的盐酸帕洛诺司琼注射液的安全性高于现有的盐酸帕洛诺司琼注射液。