[发明专利](Z)－7－氯－((S)－2,2－二甲基环丙烷酰胺基)－2－庚烯酸的制备方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请基于2006年12月11日在韩国知识产权局提交的韩国专利申请No.10-2006-125284，并要求该韩国专利申请的优先权，其公开内容通过参考整体并入本文。

技术领域

本发明涉及由下式(1)表示的(Z)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸的新颖的制备方法，该化合物是用作亚胺培南补充物的西司他丁的关键中间体。

背景技术

欧洲专利No.48301、WO 2006/022511和美国专利申请No.2005/0119346中描述或提及了由式(1)表示的(Z)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸或其无机盐的常规制备工艺。

根据WO 2006/022511的说明书，如下列<反应式I>所示，按照约85-90％∶约10-13％的比率混合(Z)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯与(E)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸酯(3)来制备异构体。然后加入少于滴定当量的碱将该异构体混合物部分水解，萃取(Z)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸的碱金属盐(水溶液)。浓缩所萃取的盐，并从有机溶剂中结晶纯化。

<反应式I>

然而，这种方法具有低的碱水解选择性。因此，尽管加入少于滴定当量的碱进行水解，仍有相当量的(E)异构体和(Z)异构体一起发生水解，并且回收的碱盐的水溶液，即，(Z)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸碱金属盐的水溶液，含有大量的(E)异构体。为纯化该溶液，浓缩并去除大多数的水，加入适当的有机溶剂进行结晶。不幸的是，尽管有这些严格的条件，所获得的(Z)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸碱金属盐的纯度仍然很低。

根据美国专利No.5,147,868，为了去除(E)异构体，采用含有大量E异构体的(Z)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸混合物制备西司他丁中间体。在酸性条件下将该西司他丁中间体加热进行纯化。

然而，该方法的不利之处在于，在酸性条件下加热操作之后水解不仅产生未知杂质，而且相当量的混合物被降解成在实践中很难去除的(S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺。在WO 2006/022511中也提及这一点。

因此，需要开发一种新的方法用于制备高纯度的(Z)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸，从而用于有效合成西司他丁。

发明内容

因此，本发明着力解决现有技术中存在的上述问题，本发明的目的是提供(Z)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸的一种新颖的制备方法，该化合物是用作亚胺培南补充物的西司他丁的关键中间体。

本发明的另一个目的是提供纯度大于99％的(Z)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸的新颖且有效的制备方法。

为达到上述目的，提供了7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸的制备方法，包括以下步骤：

(a)混合由下式(2)表示的(Z)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯和由下式(3)表示的(E)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯，用酸选择性地水解(E)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯；

(b)用碱中和步骤(a)中所获得的酸溶液，并用碱水解(Z)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯来制备(Z)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸的碱水溶液，并分离上清液；和

(c)中和步骤(b)中分离的上清液(水相)，用有机溶剂进行萃取，并进行包括干燥、浓缩、过滤和分离有机相的纯化程序，来获得由下式(1)表示的(Z)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸，

具体实施方式