[发明专利]卤代环戊烯并[b]吡啶及其制备和应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及卤代环戊烯并[b]吡啶及其制备和在6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶制备中的应用。

(二)背景技术

6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶是一种日益受到重视的医药中间体，具有抗溃疡、抗癌等重要生理活性，主要用于药物、杀菌剂和抗菌剂的研究，也被广泛用于制备植物保护剂和合成树脂、防老剂以及塑料制品等，尤其是第四代抗生素头孢匹罗的关键中间体。

自6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶问世以来，国外陆续有多篇文献介绍了其化学合成方法，如Helv.Chim.Acta.，1945，28：1684；J.Org.Chem.，1960，25：1462；J.Organoment.Chem.，1968，14(1)：13；J.Org.Chem.，1977，42(16)：2742；Synthesis，1979(3)：221；J.Am.Chem.Soc.，1981，103，1525；Heterocycles，1989，29(9)：1809。但是这些路线分别存在着合成路线步骤长，收率低，原料难得，反应条件苛刻，不适合大规模工业化生产等缺点。

随着国内对广谱高效抗生素头孢匹罗制备和应用研究的深入，国内研发单位也展开了6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶制备工艺的深入研究。沈阳药科大学学报，2001，18(2)：102以N-羟基邻苯二甲酰亚胺为原料，制得O-烯丙基环戊酮肟，无须分离，直接用氧气热解得到目标化合物，总收率35％，此法最后一步副产物较多，且不易分离。CN1680329以炔丙胺和环戊酮为原料，无水乙醇为溶剂，Cu(NO₃)₂·3H2O为催化剂回流反应4.5h制得目标化合物，收率85％，此法原料炔丙胺价格昂贵。中国医药工业杂志，2006，37(9)：586-587以己二酸二乙酯为原料，经缩合、氨化、闭环、水解后脱羧、氯化及脱氯等6步反应制得目标化合物，总收率31％，此法原料价格低廉，但整个反应收率偏低。

发明人进行了6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶的化学合成方法的探索，提供了一种收率高，反应条件温和，操作简便易行，产品质量好、成本低，适宜于大规模工业化生产的方法，并在此过程中合成了一类卤代环戊烯并[b]吡啶化合物，该类化合物可用于制备6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶。

(三)发明内容

本发明提供了通式(V)化合物，可作为制备6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶的中间体，其化学式如下所示：

其中X₁、X₂相同或不同，它们各自独立地选自Cl、Br。

优选的化合物是通式(V)化合物，其中X₁、X₂相同或不同，它们各自独立地选自Cl、Br，但X₁、X₂不同时为氯。

本发明还提供了一种制备以上卤代环戊烯并[b]吡啶化合物的方法，所述的方法包括以下步骤：

(1)将4-氨基-6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶-2-酮(III)进行卤化，生成化合物(IV)

(2)将化合物IV进行Sandmeyer卤化，生成化合物(V)。

本发明在制备方法步骤(1)中所用的卤化剂为三氯(或溴)氧磷、三氯(或溴)化磷、五氯(或溴)化磷、二氯(或溴)亚砜。优选为三氯(或溴)氧磷、五氯(或溴)化磷。更优选三氯(或溴)氧磷，反应时间较短，反应完毕水解后中和至中性后过滤即得到大量的产品。

本发明在制备方法步骤(2)中所用的重氮化剂为亚硝酸钠、亚硝酸，优选亚硝酸钠；所用的氢卤酸为盐酸、氢溴酸，优选30～40％盐酸、43～53％氢溴酸，转化率高，后处理简单。

4-氨基-6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶-2-酮(III)可以由常规的方法制备而成。

如上所述的化合物(V)可用于制备6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶(VI)，具体如下但不仅限于此，将所述的化合物(V)、强碱、催化剂和有机溶剂放入高压釜中，在30～50℃下通氢反应生成6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶(VI)。所述的强碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述的催化剂为钯炭或阮氏镍，优选钯炭，用量为底物重量百分比的1～10％；所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、丙醇，优选95％乙醇。

本发明可使6，7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶的制备按如下路线进行制备，反应式表示如下：