[发明专利]一种普拉克索中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法

权利要求书

1.一种用于制备2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑(I)的方法，

该方法依次包括如下步骤：

(1)在合适溶剂存在下，将4-氨基环己醇与苯甲酸酐反应，制得4-苯甲酰胺基环己醇(II)；

(2)在任意合适溶剂存在下，将4-苯甲酰胺基环己醇氧化为4-苯甲酰胺基环己酮(III)：

(3)将溴素与4-苯甲酰胺基环己酮反应得2-溴-4-苯甲酰胺基环己酮(IV)；

(4)将2-溴-4-苯甲酰胺基环己酮与硫脲环化得6-苯甲酰胺基-2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑；

(5)添加20％盐酸将6-苯甲酰胺基-2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑水解得2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的二盐酸盐；

(6)再将2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二盐酸盐用碱中和制得2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑游离碱(I)。

2.如权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤(1)中4-氨基环己醇和苯甲酸酐的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶1.2；反应温度为50℃到120℃。 

3.如权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶剂用量为每摩尔4-氨基环己醇用溶剂300ml～1000ml。

4.如权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤(2)中反应温度为15℃到50℃；氧化剂为铬化合物。

5.如权利要求1的方法，其特征在于，其中步骤(3)中溶剂为醋酸、氢溴酸或它们的混合物，反应温度为5℃到40℃，溴素与4-苯甲酰胺基环己酮的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶1.1。

6.如权利要求1的方法，其特征在于，其中在不分离步骤(3)中生成的2-溴-4-苯甲酰胺基环己酮的情况下进行步骤(4)。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中步骤(3)到步骤(6)中的任意三个连续步骤不经分离或四个步骤不经分离，在同一单个反应容器中进行的。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中步骤(4)中反应温度为80℃到120℃。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中步骤(5)中溶剂为任意合适浓度的无机酸，并且反应是在回流状态下进行的。

10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，其中步骤(6)是将反应混合物冷却到5℃到25℃，用饱和的强碱性溶液进行中和。

11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还进一步包括将在步骤(6)中分离出来的2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑拆分为R(+)异构体和S(-)异构体。

12.一种用于合成普拉克索的方法，其特征在于：

按权利要求1的方法制得(I)；将(I)拆分成S(-)构象的2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，通过与丙酰卤化物、丙酸酐或丙醛反应得到普拉克索；或者将(I)与丙酰卤化物、丙酸酐或丙醛反应得到外消旋的普拉克索，然后进行拆分获得S(-)构象的普拉克索。