[发明专利]一种普拉克索中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，具体涉及(1)式化合物的制备方法，化学名为2，6-二氨基-4， 5，6，7-四氢-苯并噻唑，该化合物是一种用于制备普拉克索(Pramipexole)的中间体。本 发明还涉及普拉克索的合成。

背景技术

(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙胺基)苯并噻唑，通常被称为普拉克索，以两分 子盐酸盐(Mirapexin【TM】)的形式在市场上销售，作为一种多巴胺促效药被用于早期和晚 期的帕金森疾病，用于刺激大脑中的多巴胺受体。

早期专利EP186087，EP207969，WO0222590等公开了几种包括普拉克索在内的具有结构 式(1)的化合物合成方法。典型的普拉克索合成反应路线如下：首先在冰醋酸中进行溴素和 4-乙酰胺基-环己酮的反应，在室温下搅拌数小时。接着，在回流条件下，加入硫脲。冷却反 应混合物，然后，6-乙酰胺基-2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-溴化氢盐的晶体就被沉淀 出来。过滤所得沉淀，用水和丙酮洗涤。然后，把所得晶体溶解在溴化氢酸中，再将该溶液 回流数小时。然后，将该溶液蒸发浓缩，残留物溶解在甲醇中，由此形成2，6-二氨基-4，5， 6，7-四氢-苯并噻唑-二氢溴酸盐的晶体。接着，可以将2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯 并噻唑-二氢溴酸盐转化成普拉克索。

其中该方法包括三个主要过程即氨基醇的氧化、氨基酮的卤化过程和α-溴代氨基酮与硫 脲或酰基硫脲缩合形成2-氨基苯并噻唑环。所涉及的合成路线可以用下图表示：

上述反应路线中用到的4-氨基环己醇中氨基的反应活性高，必须在氧化、溴化和环合时 被保护，而保护基对反应物在氧化、溴化和环合时的活性有很大影响，因此保护基的选取对 合成具有重大意义。EP186087的方法采用常用的邻苯二甲酰基作为保护基。该方法只考虑了 对氨基的保护作用，而没有考虑到保护基对反应活性及反应收率的影响。邻苯二甲酰基活性 低，而且邻苯二甲酰基做为保护基不易解除，这导致该工艺收率低(约20％)，成本很高。另 外该工艺包括彼此独立的反应步骤，每一步所需要的条件、溶剂等温度都不相同，且在解离 氨基的保护基邻苯二甲酰基时需要使用苯等毒性高的溶剂，这就要采用间歇式操作和多个分 离步骤，与连续式操作相比，这意味着更长的处理时间、更低的产率以及更多的排放物流等 不适合产品工业化生产的弊端。

专利US4731374中也描述了一种普拉克索的制备方法，采用乙酸酐、乙酰氯等保护氨基， 反应活性和反应收率均较高，但是采用乙酰基保护氨基后进行溴代过程，由于乙酰基的α甲 基上的氢原子活性较高，故易被溴取代，另外其位阻较小，乙酰胺基环己酮容易发生双取代， 副反应较多。

发明内容

本发明的目的提供了一种制备普拉克索中间体的方法。该方法解决上述现有技术中存在 的问题。

本发明采用已经商业化的苯甲酰基做为氨基的保护基，与采用邻苯二甲酰基、乙酰基等 保护基相比，克服了邻苯二甲酰基活性低、不易解离等缺点，与乙酰基相比克服了其副反应 多的缺点，故采用苯甲酰基做保护基具有更好的反应活性和反应收率，另外该方法先制得4- 苯甲酰胺基坏己酮，再由4-苯甲酰胺基环己酮(III)制得2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯 并噻唑游离碱(I)的几步反应通过“一勺烩”进行，避免了在上述方法中使用的多个分离步 骤。

本发明的方法是由下列方案完成，包括以下步骤：

(1)在合适溶剂存在下，将4-氨基环己醇与苯甲酸酐反应，制得4-苯甲酰胺基环己醇(II)；

(2)在合适溶剂存在下，将4-苯甲酰胺基环己醇氧化为4-苯甲酰胺基环己酮(III)：

(3)将溴素与4-苯甲酰胺基环己酮反应得2-溴-4-苯甲酰胺基环己酮(IV)；

(4)将2-溴-4-苯甲酰胺基环己酮(IV)与硫脲环化得6-苯甲酰胺基-2-氨基-4，5，6，7- 四氢-苯并噻唑；

(5)添加一定浓度盐酸将6-苯甲酰胺基-2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑水解得2，6- 二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的二盐酸盐；