[发明专利]具抗微生物活性的三唑类化合物及制备方法和医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及具有抗微生物作用的新型三唑类化合物，特别是涉及三唑烯酮、三唑烯醇、三唑哌啶鎓类化合物及制备方法和医药用途。

背景技术

近年来，随着广谱抗生素、激素、免疫抑制剂的广泛应用，AIDS的蔓延，器官移植和介入技术的推广应用，使真菌、细菌等微生物感染的发病率呈现上升趋势，感染菌种也发生了变化，有关耐药菌株的报道逐渐增多，真菌及细菌感染的治疗面临严峻的挑战。为解决真菌、细菌的耐药性问题，世界各国正大力加强新药的研究和开发。在新药研究中，三唑类化合物因其具有众多的生物学活性而倍受关注。现已发现三唑类化合物具有抗微生物、抗肿瘤、抗焦虑、抗惊厥、抗高血压、抗炎等多种活性。其中，三唑类化合物作为抗真菌剂的研究已成为近年来抗真菌药物研究的一个热点领域。

目前，抗真菌药物的研究主要有三个方向：(1)、作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌剂，如酮康唑等唑类药物(P₄₅₀-14α去甲基化酶抑制剂)、多烯类抗生素两性霉素等，以及烯丙胺类药物特比萘芬(角鲨烯环氧化酶抑制剂)等。(2)、作用于真菌细胞壁合成的抗真菌剂，如棘白菌素类药物卡泊芬净(其抑制真菌细胞壁主要成分1，3-β-葡聚糖的合成)，以及抑制几丁质合成的尼可霉素和多氧霉素等。(3)、作用于核酸合成的抗真菌剂，如5-氟胞嘧啶(5-FC)等。

其中氮唑类是目前发展最快研究最活跃的一类化合物，包括咪唑和三唑两大类。该类化合物可分为三代，第一代以60年代末合成的克霉唑和咪康唑等咪唑类药物为标志，主要用于治疗浅部真菌感染；第二代以酮康唑的出现为标志，曾以其广谱，高效的特点被广泛用于深部真菌感染治疗，后因其严重肝毒性，现主要用于浅部真菌感染。第三代是1，2，4-三唑类药物如：特康唑(Terconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、维丁唑(Vibunazole)、氟康唑(Fluconazole)等。第三代与前两代相比更具广谱高效，低毒的特点，可用于深部及浅表真菌感染治疗。近年来对氟康唑类似物的研究中又取得了重要进展。2002年在美国上市的伏立康唑(Voriconazole)与沿用的三唑类药物相比抗菌谱拓宽，抗菌活性增强。2003年在日本上市的磷氟康唑(Fosfluconazole)是氟康唑的磷酸酯前体药物，与氟康唑相比水溶性大提高，起效迅速，安全性好，副作用小。

另外，还发现了一些抗真菌活性较好的化合物，如T-8581、京纳康唑(Genaconazole)、KP-103、D-0870、TAK-187、雷夫康唑(Ravuconazole)、Albaconazole、泊沙康唑(Posaconazole)、沙康唑(Saperconazole)等。其中京纳康唑具有比氟康唑更高的抑菌活性和更长的半衰期，也可口服，对艾滋病人特别有效。D-0870的体内和体外试验对氟康唑耐受的白色念珠菌有效，而且此化合物对睾酮合成没有影响，现在已经进入临床II期试验。TAK-187对隐球菌感染引起的脑膜炎疗效与氟康唑相当。雷夫康唑其抗白色念珠菌、光滑念珠菌、新型隐球菌和熏烟色曲霉菌的活性强于依曲康唑，且对耐氟康唑菌株所致肺念珠菌病显示出良好疗效。现在已经进入临床II期试验。泊沙康唑对念珠菌、新型隐球菌及曲霉菌活性强于伊曲康唑、氟康唑和两性霉素B。目前已进入III期临床试验。沙康唑其抗菌活性优于氟康唑，其对曲霉菌的疗效优于两性霉素B和伊曲康唑。已完成II期临床试验。三唑类化合物由于在临床深部真菌感染治疗中表现出的优越性，已成为合成抗真菌药物研究中的热点之一。

与咪唑类抗真菌药物相比，三唑类药物对哺乳动物的P₄₅₀抑制较弱，因此毒性较小。另外三唑类药物的抗菌谱更宽，适应症更广，可用于浅部和深部真菌感染的治疗。但是现有三唑类药物仍具有一些不足，如抗菌谱的窄，及不断产生的真菌耐药性问题。近年来氟康唑在临床上的大量使用，耐药菌株不断增加。此外，药物间的相互作用使深部真菌感染治疗变得更加复杂。这就需要研制新的具有高效、低毒、广谱的抗真菌药物。

发明内容

本发明的目的是提供一类新结构的、具有高效抗细菌、抗真菌作用的三唑类化合物或它们药学上可接受的盐及制备方法、医药用途。

本发明的目的是通过下述方法实现的：

本发明的具有抗微生物活性的三唑类化合物的结构如下(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、或(VI)：

式中R为氢原子、卤素原子、二甲氨基、硝基、烷氧基、取代芳烷氧基或醛基，X是氢氧根离子、氯离子或溴离子。