[发明专利]一种头孢唑林钠无菌原料药的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢唑林钠的制备方法，具体是关于头孢唑林钠无菌原料药的制备方法。

背景技术

头孢唑林钠的化学名称为(6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，英文名称为Cefazolin sodium salt；Ancef；Kefzol；Zolicef，英文化学名称为：5-Thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid，3-[[(5-methyl-1，3，4-thiadiazol-2-yl)thio]methyl]-8-oxo-7-[(1H-tetrazol-1-ylacetyl)amino]-，monosodium salt，(6R，7R)-，分子式，C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃，分子量476.48，CA登记号：27164-46-1，其化学结构式：

头孢唑啉钠为第一代头孢菌素，抗菌谱广。除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，本品对其他革兰阳性球菌均有良好抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏感。白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌对本品也甚敏感。本品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，但对金葡菌的抗菌作用较差。伤寒杆菌、志贺菌属和奈瑟菌属对本品敏感，其他肠杆菌科细菌、不动杆菌和铜绿假单胞菌耐药。产酶淋球菌对本品耐药；流感嗜血杆菌仅中度敏感。头孢唑啉钠适用于治疗革兰氏阳性菌，革兰氏阴性菌如葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌变形杆菌等引起的感染。尿道感染：肾盂炎、膀胱炎。胆道感染：胆管炎、胆囊炎。呼吸道感染：支气管炎、细菌性肺炎。妇产科感染：子宫感染、盆腔和乳房脓肿。耳鼻喉科感染：中耳炎、乳窦炎、咽炎、窦炎。外伤、皮肤和软组织感染，严重感染和败血症。由于本品对各类感染均有较高疗效，并且价格低廉，头孢唑啉至今仍是临床上一个重要的抗感染药物，仍占有广阔的市场。

在现有生产技术中，头孢唑林钠的来源主要由头孢唑林在溶剂体系下成盐、析晶所得。如万平等在“头孢唑啉钠和头孢哌酮钠结晶的制备”(现代食品与药品杂志，2006，6(16)，p44-45.)中采用碳酸氢钠固体，调温至25—30℃后加入丙酮进行析晶的方法。陈艳荣等在“头孢唑啉钠合成工艺改进”(现代食品与药品杂志，2006，6(16)，p44-45.)中采用加入碳酸氢钠固体，在调温至25—30℃搅拌1h，微孔薄膜过滤，滤液降温至5—10℃，加入丙酮析晶的方法。胡昌勤等在“一种具有螯合结晶水合物的头孢菌素及其制备方法”(CN03123813.0)中先将头孢唑啉悬浮在蒸馏水中，在20℃下搅拌至pH7.0左右，室温下加入溶剂如异丙醇、丙酮等析晶的方法制备头孢唑啉钠。Martin Wolfgang DR在“Process for thepreparation of cefazolin sodium salt”(DE3911321)中将头孢唑林悬浮在水中采用1N NaOH调节pH8.5，活性炭脱色，维持溶液浓度30-40％再用乙醇析晶过夜的工艺。Bonfanti Glovanni在“Method for producing pure crystallineproducts.”(EP273156)中合成出来的头孢唑林钠在乙醇—水的混合溶剂中进行析晶，降至0℃，析晶4h，过滤，在真空50℃下干燥。成品的残余水分在3.2％。王静康等在“五水头孢唑林钠晶体结构及晶体分子组装制备方法”(CN200510016123.5)先加入一定量的溶剂和水中，再加入头孢唑啉酸和碳酸氢钠、碳酸钠、乙酸钠、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、异辛酸钠等固体，并加热至50℃左右，控制pH4-9左右至反应溶液澄清，再加入有机溶剂进行析晶的方法。在溶剂体系下成盐析晶所得头孢唑啉钠溶剂残留和水分含量均高，收率较低，因此生产成本居高不下。